Hiperkalsemi

ANAHTAR KAVRAMLAR

• Hiperkalsemik hastalarda kalsiyum düzeyleri, toplam kalsiyum konsantrasyonu yerine iyonize kalsiyum konsantrasyonunun ölçülmesiyle değerlendirilmelidir.
• Hiperkalseminin birinci basamak tedavisi intravenöz sıvıları (1-2 L kristalloid bolus, ardından 200-250 mL/saat) ve yalnızca hacim yönetimi için kıvrım diüretiklerinin yanı sıra bifosfonat tedavisini (pamidronat 90 mg veya zoledronat 4 mg, intravenöz) içerir. . Kalsitonin, bifosfonatlardan daha hızlı etki gösterir ancak taşiflaksi gelişebilir; Aktif kardiyak veya nörolojik semptomları (örn. disritmiler, nöbetler) olan hiperkalsemik hastalarda kalsitonini düşünün.

  

Temeller

Serum kalsiyum regülasyonu, hem serum kalsiyum seviyesini artıran paratiroid hormonu (PTH) ve kalsitriol (D vitamininin aktif formu) hem de daha az oranda düşüren kalsitonin tarafından sağlanır ( Şekil 112.4 ). Kanser hastalarının yaklaşık üçte biri, genellikle aşağıdakilerden bir veya daha fazlasının neden olduğu kalsiyum homeostazisinde düzensizlik yaşayacaktır: (1) PTH analoğu PTH ile ilişkili proteinin (PTHrP) sentezi, (2) kalsitriolün aşırı üretimi, (3) kemik tümörün doğrudan yayılmasına bağlı osteoliz veya (4) daha az yaygın olarak PTH'nin ektopik üretimi.  Çoğu durumda, malignite ile ilişkili hiperkalsemi, hastalığın ilerlemiş olduğunu gösterir ve ortalama sağkalım iki aydan azdır. 

 

Şekil 112.4

Normal kalsiyum homeostazisinin şematik gösterimi. Sinyal molekülleri dairelerle, her sinyal molekülünün hedefleri ve hedef üzerindeki etkiler yeşil oklarla temsil edilir < /span> siyah okla temsil edilir. D vitamininin 1α-hidroksilaz tarafından aktivasyonu, kutuları. ve

Klasik olarak humoral hiperkalsemi olarak adlandırılan PTHrP sentezi, malignite ile ilişkili hiperkalsemi vakalarının yaklaşık %80'ine neden olur ve genellikle skuamöz doku ile ilişkilidir. baş ve boyun, akciğer, yemek borusu, rahim ağzı, yumurtalık ve endometriyal karsinomlar gibi kanserler. Kalsitriol aşırı üretimi genellikle Hodgkin ve Hodgkin olmayan lenfomalarda görülür; burada salgılanan sitokinler, makrofajlarda D vitamini aktive edici enzim 1α-hidroksilazı uygunsuz şekilde aktive eder. Kemik metastazı lokal sitokin kaynaklı osteolize neden olabilir ve eğer yaygınsa hiperkalsemiye yol açabilir. Ektopik PTH üretimi malignitelerin nadir görülen bir özelliğidir ve çoğunlukla vaka raporlarıyla sınırlıdır. Kanserle tesadüfen ortaya çıkan primer hiperparatiroidizm çok daha sık görülür. 

Klinik özellikler

Ortaya çıkan semptomlar genellikle zayıflık, uyuşukluk, konfüzyon, karın ağrısı, bulantı, kusma, kabızlık, poliüri, polidipsi ve böbrek hasarını içerir. Dehidrasyon belirtileri de mevcut olabilir. Belirtiler sadece serum kalsiyumunun mutlak değerine değil aynı zamanda hastanın yaşına, eşlik eden hastalıklara ve serum kalsiyumunun artış hızına da bağlıdır. 

Akut hiperkalsemi en sık olarak nörolojik anormallikler ve akut böbrek hasarının yanı sıra şiddetli ise kardiyak disritmilerle ortaya çıkar. Nefrolitiazis ve nefrokalsinozis daha sık olarak kronik hiperkalsemide ortaya çıkar ve bunlar malignite ile ilişkili hiperkalseminin nadir görülen belirtileridir. Fizik muayene bulguları sıklıkla spesifik değildir. Elektrokardiyogram bulguları başlangıçta QT aralığı kısalması gösterebilir, hiperkalsemi kötüleştikçe ritim bozuklukları ve kalp bloğuna ilerleyebilir. 

Ayırıcı Tanılar

Spesifik olmayan sunumu nedeniyle malignite ile ilişkili hiperkalseminin ayırıcı tanısı oldukça geniştir. Sistemik belirtilerin eşlik ettiği enfeksiyon, doğrudan nörolojik hasar (örn. serebrovasküler olay veya merkezi sinir sistemi [CNS] enfeksiyonu) veya diğer metabolik bozukluklar (örn. hiper veya hiponatremi, asidemi veya TLS) göz önünde bulundurulmalıdır.

Teşhis Testi

Serbest serum kalsiyum düzeyinin doğru ölçümü, maligniteye bağlı hiperkalseminin değerlendirilmesinde en önemli adımdır. Genellikle temel metabolik panellere dahil edilen toplam serum kalsiyum ölçümleri, albümin ve diğer serum proteinlerine bağlı olan fizyolojik olarak inert kalsiyumun büyük bir kısmını içerir. Serum kalsiyumunun bağlı fraksiyonuna ilişkin tahminler, serum albümin ölçümleri kullanılarak yapılabilir, ancak pH ve bağlanma bölgeleri için rekabet eden ilaçların yanı sıra anormal albümin dışı konsantrasyonlar gibi kalsiyumun serum proteinlerine olan isteğini etkileyen faktörler proteinler bu hesaplamada yanlışlıklara yol açabilir. Bu nedenle, malignite ile ilişkili hiperkalsemiden şüphelenilen herhangi bir hasta için serbest veya iyonize kalsiyum düzeylerinin elde edilmesi önerilir.

Kan üre nitrojeni ve kreatinin ile böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi gibi, serum sodyum, potasyum, bikarbonat, klorür, magnezyum ve fosfor seviyeleri de dahil olmak üzere ek metabolik anormallikler için testler yapılmalıdır. 

Tiazid diüretik kullanımı veya ekzojen kalsiyum takviyesi gibi hiperkalsemiyi şiddetlendiren geri dönüşümlü faktörlerin kısa bir incelemesi yararlı olabilir. Malignite ile ilişkili hiperkalseminin etiyolojisini belirlemek için daha ileri testler (PTH, PTHrP ve kalsitriol düzeylerinin yanı sıra kemik metastazı için iskelet araştırması) eninde sonunda yapılabilir ancak acil serviste genellikle gereksizdir çünkü başlangıç ​​tedavisi etiyolojiye özgü değildir.

TERCİH EDİLEN YAKLAŞIM

Hiperkalsemi, hafif kronik hiperkalsemisi olan hastalarda çok az semptom olması veya hiç semptom olmamasından, şiddetli obtundasyon ve komaya kadar değişen bir yelpazedeki klinik belirtilerle ilişkili olabilir

●Asemptomatik veya hafif semptomatik (örn. kabızlık) hiperkalsemisi (kalsiyum <12 mg/dL [3 mmol/L]) olan hastaların acil tedaviye ihtiyacı yoktur. (Aşağıdaki 'Hafif hiperkalsemi' konusuna bakın.)

●Serum kalsiyumu 12 ila 14 mg/dL (3 ila 3,5 mmol/L) olan hastaların acil tedaviye ihtiyacı olmayabilir çünkü bu derecedeki hiperkalsemi kronik olarak iyi tolere edilebilir Bununla birlikte, bu konsantrasyonlarda akut bir artış, sensöryumda daha agresif önlemler gerektiren belirgin değişikliklere neden olabilir. (Aşağıdaki 'Şiddetli hiperkalsemi' konusuna bakın.)

●Serum kalsiyum konsantrasyonu >14 mg/dL (3,5 mmol/L) olan hastalar, semptomlardan bağımsız olarak daha agresif tedavi gerektirir. (Aşağıdaki 'Şiddetli hiperkalsemi' konusuna bakın.)

  İyonize kalsiyum için referans aralığı teste göre değişir ve bu nedenle müdahale için iyonize kalsiyum eşikleri teste bağlıdır. Normal aralığı 4,8 ila 5,6 mg/dL (1,2 ila 1,4 mmol/L) olan iyonize kalsiyum testinde hafif, orta ve şiddetli hiperkalsemi şu şekilde tanımlanabilir [4]:

●Hafif – İyonize kalsiyum 5,6 ila 8 mg/dL (1,4 ila 2 mmol/L)

●Orta – İyonize kalsiyum 8 ila 10 mg/dL (2 ila 2,5 mmol/L)

●Şiddetli – İyonize kalsiyum 10 ila 12 mg/dL (2,5 ila 3 mmol/L)

 

HAFİF HİPERKALSEMİ

Asemptomatik veya hafif semptomatik hiperkalsemisi (toplam albümine göre düzeltilmiş kalsiyum <12 mg/dL [<3 mmol/L]) olan hastaların acil tedaviye ihtiyacı yoktur. Bununla birlikte, hiperkalsemiyi kötüleştirebilecek faktörlerden kaçınmaları önerilmelidir:

●Tiyazid diüretikleri

●Lityum karbonat

●Hacim tükenmesi

●Uzun süreli yatak istirahati veya hareketsizlik

●Yüksek kalsiyumlu diyet (>1000 mg/gün)

●Kalsiyum takviyeleri

●Günde 800 uluslararası üniteden fazla D vitamini takviyesi

●Kalsiyum içeren multivitaminler

  Nefrolitiazis riskini en aza indirmek için yeterli hidrasyon (günde en az altı ila sekiz bardak su) önerilir. Ek tedavi çoğunlukla hiperkalseminin nedenine bağlıdır. (Aşağıdaki 'Hastalığa özel yaklaşım' konusuna bakın.)

ORTA HİPERKALSEMİ

Kronik orta dereceli hiperkalsemisi olan asemptomatik veya hafif semptomatik bireyler (toplam albümine göre düzeltilmiş kalsiyum 12 ila 14 mg/dL [3 ila 3,5 mmol/L] arasında) acil tedavi gerektirmeyebilir. Ancak hafif hiperkalsemi için yukarıda açıklanan önlemlerin aynısını almaları gerekir.

Bu konsantrasyonlarda akut bir artışın, daha agresif tedavi gerektiren duyusal alanda belirgin değişikliklere neden olabileceğinin dikkate alınması önemlidir. Bu hastaları genellikle şiddetli hiperkalsemi için tanımlandığı gibi salin hidrasyon ve bifosfonatlarla tedavi ederiz. (Aşağıdaki 'Şiddetli hiperkalsemi' konusuna bakın.)

ŞİDDETLİ HİPERKALSEMİ

Toplam albümine göre düzeltilmiş kalsiyumu >14 mg/dL (>3,5 mmol/L) olan hastalar daha agresif tedaviye ihtiyaç duyar. Hemen yukarıda açıklandığı gibi, serum kalsiyumunda akut bir artışla daha orta seviyelere çıkan ve duyusal değişiklikler (örn. uyuşukluk, uyuşukluk) gösteren hastalar da agresif tedaviye ihtiyaç duyar.

Yetişkinlerde hiperkalseminin tedavisi

tablo 1

Şiddetli hiperkalseminin başlangıç ​​tedavisi intravenöz (IV) izotonik salinin, deri altı eş zamanlı uygulanmasını içerir kalsitonin ve bir bifosfonat (tipik olarak IV zoledronik asit) (tablo) 1) [1,2,5]. Kalsitonin artı salin hidrasyonunun uygulanması, 12 ila 48 saat içinde serum kalsiyum konsantrasyonlarında önemli bir azalmaya yol açmalıdır. Bifosfonat ikinci günden dördüncü güne kadar etkili olacak ve daha kalıcı bir etki sağlayarak hiperkalseminin kontrolünü sürdürecektir.

İzotonik salinle hacim artışı 

Şiddetli hiperkalsemi ile başvuran hastaların çoğunda belirgin intravasküler hacim azalması vardır. Hipovolemi, kalsiyumun böbreklerden temizlenmesini bozarak hiperkalsemiyi şiddetlendirir [6]. 24 ila 48 saat boyunca izotonik salin, hiperkalseminin neden olduğu idrarla tuz kaybına ve bazı durumlarda kusmaya bağlı olası hacim kaybını düzeltir [< a i=7>7,8].

salin infüzyonunun hızı, hiperkalseminin ciddiyeti, hastanın yaşı ve komorbid durumların varlığı gibi çeşitli faktörlere bağlıdır özellikle altta yatan kalp veya böbrek hastalığı. Ödem olmadığında makul bir rejim, başlangıçta 200 ila 300 mL/saat hızında izotonik salin uygulanmasıdır ve daha sonra idrar çıkışını 100 ila 150 mL/saatte tutacak şekilde ayarlanır. Böbrek yetmezliği veya kalp yetmezliği olmadığında, kalsiyum atılımını doğrudan artırmaya yönelik loop diüretik tedavisi önerilmez [9], çünkü hiperkalsemiden birincil olarak sorumlu olan kemik rezorpsiyonunu engelleyen ilaçların (örn. bifosfonatlar) mevcudiyeti, ayrıca sıvı ve elektrolit komplikasyonları (örn. hipokalemi, hipomagnezemi) ve masif bir sonucu hacim azalması potansiyeli. tuzlu su infüzyonu ve furosemid kaynaklı diürez. Ancak tuzlu su tedavisi, bozulmuş böbrek fonksiyonu veya kalp yetmezliği nedeniyle uygulanan tuzu atamayan hastalarda aşırı sıvı yüklenmesine yol açabilir. Böbrek yetmezliği veya kalp yetmezliği olan bireylerde, aşırı sıvı yüklenmesini önlemek için dikkatli izleme ve loop diüretiklerinin (intravasküler hacim doldurulduktan sonra) akılcı şekilde kullanılması gerekebilir. Salin tedavisi, hafiften fazla hiperkalsemisi olan hastalarda serum kalsiyum konsantrasyonunu nadiren normalleştirir [6] . Orta ila şiddetli hiperkalsemiyi tedavi etmek için genellikle kalsitonin içeren veya içermeyen bifosfonatlarla eş zamanlı tedavi gerekir.

Kalsitonin 

 Kalsitonin kas içine veya deri altına uygulanmalıdır; kalsitoninin burun yoluyla uygulanması hiperkalseminin tedavisinde etkili değildir [10]. Başlangıç ​​dozu 4 ünite/kg'dır. Serum kalsiyumu dört ila altı saat içinde tekrarlanır. Hipokalsemik bir yanıt fark edilirse hasta kalsitonin duyarlılığına sahiptir ve kalsitonin toplam 24 ila 48 saat boyunca her 12 saatte bir tekrarlanabilir. Yanıt tatmin edici değilse, doz her 6 ila 12 saatte bir 8 ünite/kg'a yükseltilebilir (toplam tedavi süresi 24 ila 48 saat) (tablo 1

Kalsitonininetkinliği, tekrarlanan dozlarda bile ilk 48 saatle sınırlıdır; bu durum, muhtemelen reseptör nedeniyle taşiflaksinin geliştiğini gösterir. aşağı regülasyon [1,11-13]. Sınırlı etki süresi nedeniyle kalsitonin, kalsiyumu >14 mg/dL (3,5 mmol/L) olan semptomatik hastalarda, hidrasyon ve bifosfonatlarla (veya , bifosfonata dirençli hastalarda). Farmakolojik kalsitonin dozları, renal kalsiyum atılımını artırarak ve daha da önemlisi, osteoklast ile etkileşime girerek kemik rezorpsiyonunu azaltarak serum kalsiyum konsantrasyonunu azaltır. işlev [11,14]. Kalsitonin güvenlidir ve nispeten toksik değildir (hafif mide bulantısı ve nadir görülen aşırı duyarlılık reaksiyonu dışında). Nispeten zayıf bir ajan olmasına rağmen hızlı etki göstererek serum kalsiyum konsantrasyonunu dört ila altı saat içinde maksimum 1 ila 2 mg/dL (0,3 ila 0,5 mmol/L) kadar düşürür [1 ,5,15,16]. Bu nedenle şiddetli hiperkalseminin ilk tedavisinde hidrasyonla birlikte kullanılması faydalıdır.

Antirezorptif ajan seçimi: Bifosfonatlar 

Daha şiddetli (kalsiyum >14 mg/dL) hastalarda hiperkalseminin uzun süreli kontrolü için ) veya aşırı kemik erimesine bağlı semptomatik hiperkalsemi varsa, denosumab yerine IV bifosfonat eklenmesini öneriyoruz. Bifosfonatlar, hiperkalsemi tedavisinde uzun süreli güvenlik ve etkinlik geçmişine sahip, nispeten ucuz, toksik olmayan bileşiklerdir. Maligniteye bağlı hiperkalsemi de dahil olmak üzere çeşitli nedenlerden kaynaklanan aşırı kemik rezorpsiyonuna bağlı hiperkalseminin tedavisinde genellikle tercih edilen ajanlardır [17]. Maksimum etkisi iki ila dört gün içinde ortaya çıkar, dolayısıyla genellikle salin ve/veya ile birlikte verilirler. kalsiyum konsantrasyonunu daha hızlı azaltan kalsitonin (tablo 1).

Randomize çalışmalar, malignite hiperkalsemisinin tedavisinde tek başına salin ile karşılaştırıldığında bifosfonatın etkililiğine ilişkin kanıtlar göstermektedir [ 18-22]. Malignite hiperkalsemisi için denosumab'yı spesifik olarak değerlendiren randomize çalışma yoktur. Malignite hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan gözlemsel bir çalışmada, denosumab ve IV bifosfonatlar arasında 7. günde yanıt oranında herhangi bir fark yoktu (sırasıyla yüzde 89 ve yüzde 86) [23 ]. Sonraki hipokalsemi riski, bifosfonatlarla denosumab'a göre daha düşüktür. Bifosfonatların kontrendike olduğu hastalar için (örn. şiddetli böbrek yetmezliği, bifosfonat alerjisi nedeniyle) veya zoledronik asitdenosumab bir seçenektir ve kalsitonin ile eş zamanlı olarak uygulanabilir. ve tuzlu su hidrasyonu. (Aşağıdaki 'Bisfosfonat kontrendikasyonları veya dirençli hiperkalsemi''ye bakın..) IV bifosfonat tercihimiz, 2023 Endokrin Derneği Klinik Uygulama Kılavuzu'ndan farklıdır; maligniteye bağlı hiperkalsemi [24]. Endokrin Derneği önerilerini, kanserli ve kemik metastazlı ancak hiperkalsemisi olmayan hastalarda hiperkalsemi dışındaki sonuçları (örn. iskeletle ilişkili olaylar, mortalite) değerlendiren randomize çalışmalardan elde edilen dolaylı kanıtlara dayandırdı [22,25 -28]. Osteolitik metastazlar, malignite hiperkalsemi vakalarının, humoral malignite hiperkalsemisine kıyasla daha küçük bir oranını oluşturur (neredeyse yüzde 20'ye karşı yüzde 80) [29]. Bifosfonatlar en yaygın olarak yerleşik hiperkalsemiyi tedavi etmek için kullanılsa da, özellikle kemiğe metastatik kanser olan hastalarda hiperkalsemiyi ve olumsuz iskelet olaylarını önlemek için de verilmektedir. Kanser hastalarında sonuçları iyileştirmek için bifosfonatların kullanımı ayrıca tartışılmaktadır.

Tedavi öncesi dikkat edilecek noktalar 

 Bifosfonatları uygulamadan önce D vitamini ve kreatinin düzeylerini inceliyoruz. Bu laboratuvar testleri genellikle hiperkalsemi değerlendirmesinin bir parçası olarak alınır.

●D Vitamini – 25-hidroksivitamin D'nin yüksek serum konsantrasyonu, D vitamininin veya kalsidiolün kendisinin yutulmasına bağlı olarak D vitamini intoksikasyonunun göstergesidir. Bununla birlikte, başka bir etiyolojiye (örneğin, maligniteye bağlı hiperkalsemi) bağlı hiperkalsemisi olan bazı hastalarda hiperkalsemi ve beraberinde D vitamini eksikliği bulunabilir. Bu tür hastalarda zoledronik asit (veya denosumab"Yetişkinlerde D Vitamini eksikliği: Tanımı, klinik belirtileri ve tedavisi", 'Özel popülasyonlar' bölümü.)

●Kreatinin – Böbrek fonksiyonu bozulursa, bifosfonatın daha yavaş bir hızda ve bazı durumlarda azaltılmış bir dozda infüze edilmesi gerekir. (Aşağıdaki 'Böbrek yetmezliğinde dozlama' konusuna bakın.)

 

İlaç ve doz seçimi 

 Zoledronik asit (15 dakika boyunca 4 mg IV) tercih edilir pamidronat'e göre (2 saatte 60 ila 90 mg) çünkü maligniteye bağlı hiperkalsemiyi tersine çevirmede pamidronattan üstündür [20]. İbandronat ve klodronat daha az yaygın olarak kullanılan seçeneklerdir. Alendronat ve risedronat verilebilecek güçlü, üçüncü nesil bifosfonatlardır. ağızdan; ancak ikisi de şiddetli veya akut hiperkalsemi tedavisinde kullanılmaz.

●Zoledronik asit – Tümör kaynaklı hiperkalsemisi olan toplam 275 hastayı kapsayan iki ayrı faz III çalışmanın birleştirilmiş analizinde, tek doz zoledronik asit (4 veya 8 mg), hastaların yüzde 87 ila 88'inde düzeltilmiş serum kalsiyum konsantrasyonunu normalleştirirken, pamidronat (90 mg) [20]. Ayrıca, serum kalsiyum kontrolünün ortalama süresi zoledronik asit alanlarda daha uzundu (18 güne karşı 32 ila 43 gün).

Böbrek olayları zoledronik asit ile pamidronat< ile karşılaştırıldığında daha sık rapor edilmesine rağmen a i=4> metastatik kemik hastalığı olan hastaları tedavi etmek için bu ilaçların kronik kullanımını değerlendiren çalışmalarda, her iki ilaçla da 3. veya 4. derece böbrek toksisitesinin sıklığında bir fark yoktu. 4 ve 8 mg zoledronik asit dozlarının etkinliği benzerdi, ancak 8 mg dozda daha fazla renal toksisite (4 mg ile yüzde 5,2'ye karşı yüzde 2,3) ve tüm nedenlere bağlı mortalitenin daha yüksek olması (33'e karşı 33) nedeniyle 4 mg doz önerildi. yüzde 19) . (Aşağıdaki 'Böbrek yetmezliğinde dozlama' konusuna bakın.)

●Pamidronat – Bir dizi gözlemsel çalışma ve bazı randomize çalışmalar IV pamidronatın etkinliğini göstermiştir. malignite, akut primer hiperparatiroidizm, immobilizasyon, hipervitaminoz D ve sarkoidoz gibi çeşitli nedenlerden kaynaklanan aşırı kemik erimesine bağlı hiperkalseminin tedavisi için 

İlk denemeler pamidronatın (24 saatte 60 mg) malignite hiperkalsemisini iyileştirmede IV'ten daha etkili olduğunu gösterdi etidronat (yüzde 70'e karşılık yüzde 41) [21] veya klodronat [37]. Sonraki denemeler, daha kısa infüzyon sürelerinin (iki ila dört saat) güvenli ve etkili olduğunu, normokalseminin iki veya daha fazla hafta boyunca korunduğunu gösterdi [19,38].< /span>

Maksimum kalsiyum yanıtı IV 90 mg'da ortaya çıkar [39]. Bununla birlikte, bazı klinisyenler pamidronatın olağan başlangıç ​​dozunu hiperkalseminin derecesine göre değiştirirler: serum kalsiyum konsantrasyonu 13,5 mg/dL'ye kadarsa 60 mg. (3 ila 3,4 mmol/L) ve daha yüksek seviyeler için 90 mg. Serum kalsiyum konsantrasyonları bir veya iki gün içinde azalmaya başlar. Dozlar en az yedi günden daha kısa sürede tekrarlanmamalıdır.

IV pamidronat iyi tolere edilir ve düşük ateş insidansı ana yan etkidir. Tipik olarak tümör tarafından paratiroid hormonu ile ilişkili proteinin (PTHrP) otonom üretiminden kaynaklanan bir paraneoplastik sendrom olan humoral malignite hiperkalsemisi olan hastalarda daha az olumlu bir yanıt görülebilir [41-43'ye daha iyi yanıt verebilir.zoledronik asit]. Bu tür hastalar

●Ibandronat – Ibandronat malignite hiperkalsemisini etkili bir şekilde tedavi eder. 320'den fazla hastayla yapılan kombine çalışmalarda, iki saat boyunca uygulanan 2 mg'lık ibandronat dozları, hastaların yüzde 67'sine kadar serum kalsiyumunu normalize etti ve 6 mg'a kadar olan dozlar güvenli ve iyi tolere edildi [ 44,45]. Yanıtın sıklığı 4 veya 6 mg ile 2 mg'a göre önemli ölçüde daha yüksekti (yüzde 76'dan 77'ye karşı yüzde 50), ancak yanıtın süresi doza bağımlı değildi [45< a i=7>].

Ibandronat, pamidronat kadar etkili görünmektedir. Malignite hiperkalsemisi olan 72 hastayı içeren randomize bir çalışmada ibandronat (2 veya 4 mg IV), pamidronat (15 ila 90 mg IV) ile doğrudan karşılaştırıldı [46]. Her iki ajana da yanıt veren hasta sayısı benzerdi (ibandronat ve pamidronat için sırasıyla yüzde 77 ve 76), ancak serum kalsiyumunun tekrar yükselmeye başlamasına kadar geçen ortalama süre ibandronat ile anlamlı derecede daha uzundu (14'e karşı 4 gün). Ancak dört gün, pamidronat için alışılmadık derecede kısa bir etki süresidir ve yetersiz dozlamayı veya klinik araştırmanın boyutunu yansıtabilir.

●Klodronat – Klodronat, birinci nesil bir bifosfonat olup, kemik erimesinin nispeten zayıf bir inhibitörüdür yeni ajanlarla karşılaştırıldığında. Oral klodronat Amerika Birleşik Devletleri dışında mevcuttur. Multipl miyelom veya metastatik meme kanseri olan hastalarla yapılan randomize çalışmalarda, iskelet komplikasyonlarını azaltmak için oral klodronat uygulanmasının, daha az şiddetli hiperkalsemi ataklarıyla ilişkili olduğu görüldü. Tedavinin başlangıcında sıklıkla IV bifosfonat tercih edilirken, idame tedavisi için oral klodronat kullanılır. Klodronat'ın oral biyoyararlanımının zayıf olması, tabletlerin boyutu ve bunları bir saat sonra hiçbir şey yemeden aç karnına alma zorunluluğu, uyumsuzluk riskini artırır [47.)"Kemik metastazı olan hastalar için osteoklast inhibitörleri meme, prostat ve diğer katı tümörlerden", 'Diğer bifosfonatlar' bölümü ve "Erken meme kanserinde osteoklast inhibitörlerinin kullanımı"

 

Yan etkiler ve önlemler 

 IV bisfosfonatlar genellikle iyi tolere edilse de yan etkiler arasında grip benzeri semptomlar (ateş, eklem ağrıları, miyalji) yer alabilir , yorgunluk, kemik ağrısı), oküler inflamasyon (üveit), hipokalsemi, hipofosfatemi ve proteinüri dahil böbrek fonksiyonunda bozulma [48-51]. (Yukarıdaki 'Tedavi öncesi dikkat edilecek noktalar' konusuna bakın.)

Bifosfonatların tekrarlayan kullanımı çenede osteonekroz ve atipik femur kırıkları (uzun süreli tedavi gerektiren hastalarda) gelişme riskiyle ilişkilendirilmiştir [48,52 ile ilgili bölüm.)"Osteoporozlu hastalarda bifosfonat tedavisinin riskleri" bölümü ;, 'Oral ve IV bifosfonatların paylaştığı riskler' ve "Bifosfonatın riskleri "osteoporozlu hastalarda bifosfonat tedavisinin riskleri", "İntravenöz bifosfonatlara özgü riskler" ve "İleri malignansisi olan hastalarda kemik emilimini önleyici ajanlarla tedavinin riskleri"]. Uzun süreli tedaviyle ilişkili bu yan etkiler, bu ilaçların kullanımının düzenli olarak tekrarlanmadığı durumlarda akut hiperkalseminin tedavisinde sınırlı öneme sahip olabilir. Bifosfonatların olumsuz etkileri ayrı ayrı daha ayrıntılı olarak incelenmektedir; insidans, kısmen kanser hastalarında osteoporozlu hastalara kıyasla daha yüksek dozların kullanılmasına bağlı olarak kullanım endikasyonuna göre biraz değişir.

Böbrek yetmezliğinde dozlama 

 Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin >4,5 mg/dL), IV kullanırken dikkatli olmanızı öneririz. Hiperkalsemiyi tedavi etmek için bifosfonatlar. Salin ile yeterli hidrasyon ve azaltılmış doz ve/veya daha yavaş infüzyon hızı (2 ila 4 mg zoledronik asit) ile tedavi 30 ila 60 dakika boyunca, 30 ila 45 mg pamidronat 4 saat boyunca, 2 mg ibandronat 1 saatten fazla) riski en aza indirebilir. Renal tübüler toksisite infüzyon hızıyla ilişkilidir.

Önceki bölümde bahsedildiği gibi bisfosfonatların nefrotoksisite potansiyeli vardır . Bununla birlikte, malignite hiperkalsemisinin tedavisi için zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalarda, serum kreatinin konsantrasyonları 4,5 mg/dL (400 mikromol/dL) kadar yüksek olan hastalar L) katılıma uygundu . Ayrıca ibandronat ve pamidronatın başarılı kullanımına ilişkin vaka raporları da mevcuttur. böbrek yetmezliği ve multipl miyelom hastaları için , böbrek yetmezliği (kreatinin ≥1,5 mg/dL [133 mikromol/L]) ve şiddetli hiperkalsemisi olan hemodiyaliz hastalarında 

Bisfosfonat kontrendikasyonları veya dirençli hiperkalsemi 

 Bifosfonatların kontrendike olduğu hastalar için (örn. şiddetli böbrek yetmezliği, bifosfonat alerjisi nedeniyle) veya zoledronik aside dirençli hiperkalsemisi olan hastalarda denosumab bir seçenektir ve kalsitonin ve salin hidrasyon ile eş zamanlı olarak uygulanabilir.

Serum kalsiyum konsantrasyonları 18 ila 20 mg/dL (4,5 ila 5 mmol/L) aralığında olan ve nörolojik semptomları olan ancak hemodinamik olarak stabil olan hastalarda ve böbrek komplikasyonları ile komplike olan şiddetli hiperkalsemisi olan hastalarda hemodiyaliz düşünülmelidir. Hidrasyonun güvenli bir şekilde uygulanamadığı yetersizlik veya kalp yetmezliği 

●Denosumab dozajı

•Bifosfonatlara kontrendikasyonlar – Bifosfonatların kontrendike olduğu hastalarda subkutan olarak 60 mg'lık başlangıç ​​dozuyla tedavi ediyoruz. Böbrek yetmezliği olan hastalarda serum kalsiyum düzeylerinin dikkatle izlenmesi gerekir çünkü denosumab konusuna bakın.)'Tedavi öncesi dikkat edilecek noktalar']. D vitamini eksikliği olan hastalarda denosumab uygulamasından sonra hipokalsemi gelişme olasılığı daha yüksek olabilir. Serum 25-hidroksivitamin D normalin altına dönerse, dikkatli bir şekilde D vitamini tedavisine başlarız (örneğin, günde 400 ila 800 uluslararası birim). (Yukarıdaki

Denosumab, bifosfonatlardan farklı olarak böbreklerden temizlenmez ve bunun sonucunda bifosfonatların kullanıldığı kronik böbrek hastalarında kullanımında herhangi bir kısıtlama yoktur. dikkatli olun veya kontrendikedir (yukarıdaki 'Böbrek yetmezliğinde dozlama' bölümüne bakın). Malignite hiperkalsemisi ve şiddetli böbrek yetmezliği (serum kreatinin 2,5 ila 5,7 mg/dL) olan hastaların vaka raporlarında, denosumab 60 mg subkutan olarak iki ila dört gün içinde serum kalsiyumunu iyileştirdi ve bir vakada böbrek fonksiyonunda iyileşme ile ilişkilendirildi. 58-60]. Dolayısıyla denosumabın belirgin böbrek yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkili hiperkalseminin tedavisinde rolü olabilir. Bununla birlikte, böbrek yetmezliği akut hiperkalsemiye bağlı olabileceğinden, özellikle denosumabın bifosfonatlara göre daha yüksek hipokalsemi riski ile ilişkili olması nedeniyle IV bifosfonatlardan kaçınmak yersiz olabilir.

•Refrakter hiperkalsemi – zoledronik aside dirençli hiperkalsemisi olan hastaları bir başlangıç ​​dozuyla tedavi ediyoruz Deri altından 120 mg. Yaklaşık iki ila yedi gün sonra çok az bir iyileşme olmazsa, 120 mg'lık bir doz daha veriyoruz. Daha sonra, eğer hiperkalseminin altında yatan neden devam ediyorsa (örneğin malignite), uzun süreli tedavi (aylık) gereklidir.

Özellikle inatçı kronik malignite hiperkalsemisinin tedavisi için denosumab ile ilgili giderek artan sayıda vaka raporu ve vaka serisi bulunmaktadır. bifosfonatlarla tedavi sonrasında hiperkalsemi [59,61,62]. Bir çalışmada, bifosfonatlarla tedaviden sonra albümin > 12,5 mg/dL (3,1 mmol/L) için düzeltilmiş sürekli yüksek serum kalsiyum seviyelerine sahip malignite hiperkalsemisi olan 33 hasta, üç ila dört hafta boyunca haftada bir kez subkutan olarak 120 mg denosumab ile tedavi edildi ve daha sonra, bundan sonra aylık. 10 gün içinde 21 hastanın (yüzde 64) serum kalsiyum düzeyleri <11,5 mg/dL (2,9 mmol/L) [63] idi.63].

●Diyaliz – Diyaliz sıvısında çok az kalsiyum bulunan veya hiç kalsiyum bulunmayan hemodiyaliz ve periton diyalizi (daha yavaş olmasına rağmen) hem hiperkalsemi için etkili tedavilerdir hem de son çare tedavileri olarak kabul edilir. Hidrasyonun güvenli bir şekilde uygulanamadığı ciddi malignite ile ilişkili hiperkalsemi ve böbrek yetmezliği veya kalp yetmezliği olan hastalarda diyaliz endike olabilir [64].

Hiperkalsemisi olan ancak böbrek yetmezliği olmayan hastalarda hemodiyaliz kullanımı, diğer metabolik anormalliklerin, özellikle de hipofosfateminin alevlenmesini veya tetiklenmesini önlemek amacıyla geleneksel diyaliz solüsyonlarının bileşiminde değişiklikler gerektirebilir. Örnek olarak, fosforla zenginleştirilmiş bir diyaliz solüsyonuyla hemodiyaliz (nihai fosfor konsantrasyonu 4 mg/dL), tıbbi tedavinin hiperkalsemiyi, mental durum değişikliklerini ve hipofosfatemiyi tersine çevirmede başarısız olduğu bir hastada tüm anormalliklerin hızlı bir şekilde düzeltilmesiyle sonuçlandı. birincil hiperparatiroidizm [65].

 

Nüksetmeyi Önlemek

Takip tedavisi hiperkalseminin tekrarını önlemeyi amaçlamaktadır.

●Malignite hiperkalsemisi olan hastalarda, ilerleyici hiperkalsemi kaçınılmaz olarak tümörün ilerlemesine eşlik edecektir ve bu nedenle mümkünse hiperkalsemiye neden olan altta yatan hastalık tedavi edilmelidir. Maligniteli birçok hastada aynı zamanda metastatik kemik hastalığı da olabilir ve intravenöz (IV) zoledronik asit veya pamidronatpamidronatzoledronik asit alacaktır. a>.)"Meme, prostat ve diğer katı tümörlerden kemik metastazı olan hastalar için osteoklast inhibitörleri" iskelet komplikasyonlarını önlemek için tedavilerinin bir parçası olarak her üç ila dört haftada bir. Sonuç olarak tekrarlayan hiperkalsemi önlenecektir. 

●Böbrek yetmezliği ve hiperkalsemi öyküsü olan hastalarda kalsiyum alımı günde 1000 mg ile sınırlandırılmalıdır (toplam diyet artı tüm takviyeler). Aşırı D vitamini takviyelerinden (ergokalsiferol veya kolekalsiferol) kaçınılmalıdır.

●Böbrek fonksiyonu normal olan ve hiperkalsemi öyküsü olan hastalarda aşırı miktarda kalsiyum ve D vitamini takviyesinden de kaçınılmalıdır.

ÖZET VE ÖNERİLER

●Genel prensipler – Hiperkalseminin derecesi, serum kalsiyum konsantrasyonundaki artış hızıyla birlikte sıklıkla semptomları ve tedavinin aciliyetini belirler. Tedavi yaklaşımı bu farklılıkları yansıtmalıdır. (Yukarıdaki 'Tercih edilen yaklaşım' konusuna bakın.)

 ●Hafif hiperkalsemi – Asemptomatik veya hafif semptomatik hiperkalsemisi (kalsiyum <12 mg/dL [3 mmol/L]) olan hastaların acil tedaviye ihtiyacı yoktur. Ancak tiyazid diüretikleri ve lityum karbonat tedavisi, hacim kaybı, uzun süreli yatak istirahati veya hareketsizlik, kalsiyum gibi hiperkalsemiyi ağırlaştırabilecek faktörlerden kaçınmaları önerilmelidir. ve/veya D vitamini takviyeleri ve yüksek kalsiyumlu diyet (>1000 mg/gün). (Yukarıdaki 'Hafif hiperkalsemi' konusuna bakın.)

●Orta derecede hiperkalsemi – Kronik orta derecede hiperkalsemisi (kalsiyum 12 ila 14 mg/dL [3 ila 3,5 mmol/L] arasında) olan asemptomatik veya hafif semptomatik bireylerde acil tedavi gerekmeyebilir. Bununla birlikte, bu seviyelere akut bir yükseliş, şiddetli hiperkalsemi için tarif edildiği gibi tedavi gerektiren duyusal değişikliklere neden olabilir. (Yukarıdaki 'Orta derecede hiperkalsemi' ve 'Şiddetli hiperkalsemi'<'ye bakın. /span> yukarıda.)

●Ciddi hiperkalsemi – Daha şiddetli (kalsiyum >14 mg/dL [3,5 mmol/L]) veya semptomatik (örn. uyuşukluk, stupor) hiperkalsemisi olan hastalar agresif tedavi gerektirir. Şiddetli hiperkalseminin başlangıç ​​tedavisi intravenöz (IV) izotonik salin).tablo 1) (zoledronik asit ve bir bisfosfonat (tipik olarak IV kalsitoninin

•İzotonik salin – Şiddetli hiperkalsemisi olan hastaların çoğunda belirgin intravasküler hacim azalması vardır. 24 ila 48 saat boyunca izotonik salin hacim kaybını düzeltir ve kalsiyumun böbreklerden atılımını artırır. Makul bir başlangıç ​​hızı 200 ila 300 mL/saattir ve daha sonra idrar çıkışını 100 ila 150 mL/saatte tutacak şekilde ayarlanır. Döngü diüretiğinin rutin olarak kullanılmamasını öneririz (Sınıf 2C). Bununla birlikte, böbrek yetmezliği veya kalp yetmezliği olan bireylerde aşırı sıvı yüklenmesini önlemek için dikkatli izleme ve loop diüretiklerinin (intravasküler hacim doldurulduktan sonra) akılcı kullanımı gerekebilir. (Yukarıdaki 'Şiddetli hiperkalsemi' konusuna bakın.)

•Kalsitonin – Kalsiyum >14 mg/dL (3,5 mmol/L) olan semptomatik hastalarda (örn. uyuşukluk, sersemlik) hiperkalseminin acil, kısa süreli tedavisi için, kalsitonin (Derece 2C) verilmesini öneriyoruz. Kalsitonin, salin hidrasyon ve bifosfonatlarla kombinasyon halinde kullanılır. Başlangıç ​​dozu 4 ünite/kg olup deri altı veya kas içine uygulanır.

•Bisfosfonatlar – Daha şiddetli (kalsiyum >14 mg/dL) veya aşırı kemik erimesine bağlı semptomatik hiperkalsemisi olan hastalarda hiperkalseminin daha uzun süreli kontrolü için, ilaveyi öneriyoruz denosumab (Sınıf 2C) yerine IV bifosfonat. Bifosfonatların, maligniteye bağlı hiperkalsemi de dahil olmak üzere çeşitli nedenlerden kaynaklanan aşırı kemik rezorpsiyonuna bağlı hiperkalseminin tedavisinde uzun bir güvenlik geçmişi ve randomize deneme etkinliği kanıtı vardır.

IV bisfosfonatlar arasında zoledronik asidi (Sınıf 2B'İlaç ve doz seçimi' konusuna bakın.)

•Refrakter hiperkalsemi veya bifosfonat kontrendikasyonları – Denosumab tedaviye dirençli hiperkalsemisi olan hastalar için bir seçenektir zoledronik asit veya ciddi böbrek yetmezliği veya bifosfonat alerjisi nedeniyle bifosfonatların kontrendike olduğu kişiler. Denosumab ile hipokalsemi riski bifosfonatlara göre daha yüksek olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda serum kalsiyum düzeylerinin dikkatle izlenmesi gerekir. Hidrasyonun güvenli bir şekilde uygulanamadığı ciddi malignite ile ilişkili hiperkalsemi ve böbrek yetmezliği veya kalp yetmezliği olan hastalarda diyaliz endike olabilir. (Yukarıdaki 'Bisfosfonat kontrendikasyonları veya dirençli hiperkalsemi''ye bakın.)

REFERANSLAR

 

•                     Bilezikian JP. Klinik inceleme 51: Hiperkalseminin yönetimi. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:1445.Bilezikian JP. Akut hiperkalseminin yönetimi. N Engl J Med 1992; 326:1196.

1. Maier JD, Levine SN. Yoğun Bakım Ünitesinde Hiperkalsemi: Patofizyoloji, Tanı ve Modern Tedavinin Gözden Geçirilmesi. J Yoğun Bakım Med 2015; 30:235.
2. Klastersky J., de Naurois J., Rolston K., et. al.: Febril nötropeninin yönetimi: ESMO klinik uygulama kılavuzları. Ann Oncol 2016; 27: s.v111-v118. Avrupa Tıbbi Onkoloji Derneği'nin resmi gazetesi / ESMO Makalede GörüntüleÇapraz Referans
3.  Carmona-Bayonas A., Jimenez-Fonseca P., de Castro E.M., et. al.: SEOM klinik uygulama kılavuzu: katı tümörlü yetişkinlerde ateşli nötropeninin yönetimi ve önlenmesi (2018). Clin Transl Oncol 2019; 21: s. 75-86. Makalede GörüntüleÇapraz Referans

5. . Estacio O., Loh Z., Baker A., ​​et. al.: Kemoterapi gören hematolojik hastalıkları olan hastalarda nötropenik ateşin ilk değerlendirmesinde rutin göğüs röntgeninin sınırlı kullanımı. Stajyer Med J 2018; 48: s. 556-560. Makalede GörüntüleÇapraz Referans