Hipertiroidi Tanımı Nasıl Yapılabilir?

Hipertiroidi tiroid bezinden fazla hormon sentez ve salgısıyla karakterize iken tirotoksikoz kaynağından bağımsız olarak fazla miktarda tiroid hormonunun oluşturduğu klinik bulgulara denir. Tirotoksikoz subklinik veya aşikar olabilir.

Genel (subklinik ve aşikar) hipertiroidizm prevalansı Avrupada %0,8, ABD’de %1,3; aşikar hipertiroidi prevalansı ise Avrupada %0,5-0,8, ABD’de %0,5 olarak bildirilmektedir. Sıklığı yaşla artar ve kadınlarda daha sıktır.

Tirotoksikozun Klinik Bulgularında Neler Bulunmaktadır ?

Tanı Nasıl Konulur?

Öncelikle anamnez ve fizik muayene bulguları tirotoksikozla uyumlu olan hastalarda ilk istenecek laboratuvar testi TSH ve serbest T4 (sT4) olmalıdır. Hastanın kliniği tirotoksikozu düşündürüyorsa FT3 te ilk vizitten istenmelidir. Aşikar hipertiroidide TSH baskılı, sT4 ve sT3 yüksektir. TSH baskılı iken serbestlerin normal olduğu duruma subklinik tirotoksikoz denir. Bezde üretimin arttığı durumlarda (hipertiroidi) T3 yüksekliği daha belirgin iken yıkıma bağlı nedenlerde T4 artışı daha ön plandadır. Yüksek doz biotin kullanımı laboratuvar olarak hipertiroidiyle karışabilecek sonuçlara yol açabileceğinden hastanın öyküsünde biotin kullanımı varsa 48 saat önceden kesilmesi önerilir. Tiroid hormon düzeyleri artmış iken TSH normal veya yüksek ise TSH salgılayan adenom veya tiroid hormon direnci düşünülmelidir.

Laboratuvar olarak tirotoksikoz tanısı konduktan sonra en kritik ayırt ettirici test radyoaktif iyot uptake (RAIU) testidir. Radyoaktif iyot uptake artmış veya yüksek/normal olan olgularda artmış hormon üretimi düşünülürken düşük radyoaktif iyotuptake’i ekzojen tiroid hormon kaynağı veya önceden üretilmiş hormonların salınımını (yıkıma bağlı) tirotoksikozu düşündürür.

Graves hastalığında diffüz olarak artmış uptake, toksik multinoduler guatr’da asimetrik ve irregüler, toksik adenomda lokalize ve fokal uptake ve tiroid dokusunun geri kalanında baskılanma tipiktir. 

Tipik klinik ve ultrasonografi (diffuz büyüme, hipoekoik parankim, artmış kanlanma) bulgularının varlığında özellikle göz bulguları da varsa radyoaktif iyot uptake’e gerek olmadan da Graves hastalığı tanısı konabilir. 

TRAb Graves hastalığı için spesifik biyobelirteçtir. Gravesin ayırıcı tanısının yanısıra antitiroid ilaç kesiminden sonra relaps riskini öngörmede veya Graves hastalığı olan gebelerde fetal/neonatal tirotoksikozu öngörmede özellikle yararlıdır.

Ekzojen tiroid hormonu kullanımı şüphesinde tiroglobulinin düşük olması dışında; tiroglobulin olçumunun tirotoksikoz ayırıcı tanısında yeri yoktur. 

ABD’de hipertiroidizmin en sık nedeni Graves hastalığıdır. Toksik noduler guatr Gravesten daha az görülmesine rağmen sıklığı iyot eksikliği ve ilerleyen yaşla birlikte artar.

Tirotoksikoz Nedenleri Nelerdir?

Graves Hastalığı Hakkında Neler Söylenebilir?

TSH reseptörüne karşı antikorlarla karakterize bir çoklu sistem otoimmun hastalıktır. Kadınlarda en az 4 kat daha fazla gorulur. Otoimmun tiroid hastalığı icin aile oykusu %50 kadar vakada mevcuttur. Hastaların yaklaşık yarısında diffuz guatr bulunur. Hipertiroidi tanısı sırasında klinik orbitopati %26 olguda vardır. Radyolojik olarak subklinik goz tutulumu %70 kadar hastada görülebilmektedir. Tiroid dermopatisi %1-4 hastada gorulen nadir bir bulgudur. Tiroid dermopatili olguların yaklaşık %20’sinde de tiroid akropatisi gorulebilir.

Birçok genin katkıda bulunduğu genetik yatkınlık zemininde iyot, sigara, stress, Yersinia Enterocolitica enfeksiyonu ve interferon alfa, alemtuzumab, immun checkpoint inhibitoru ilaçlar gibi çevresel faktörler de etyolojide suçlanmaktadır.

Graves hastalığı yıllar içinde relaps, remisyonlarla gidebildiği gibi tek bir hipertiroidizm atağından sonra kalıcı remisyon da olasıdır. Yaklaşık %10’luk bir hasta grubunda hiç remisyon sağlanamamaktadır. Remisyondaki hastalarda yapılan takip çalışmalarında %20 subklinik, %6 kadarında da aşikar hipotiroidi geliştiği gösterilmiştir.

Hipertiroidi Tedavisinde Neler Yeralır?

Semptom kontrolü ve altta yatan hipertiroidinin düzeltilmesi tedavinin iki ayağını oluşturur. Semptomlar çoğunlukla artan beta adrenerjik uyarıya bağlı olduğundan beta blokerler semptom kontrolü için ana tedavi seçeneğini oluşturur. Non-spesifik bir beta bloker olan propanolol T4’ten T3’e periferik dönüşümü de azaltarak ek avantaj sağlayabilir. Beta blokerlerin kontrendike olduğu reaktif havayolu hastalığı olan veya beta blokeri tolere edemeyen hastalarda oral kalsiyum kanal blokerleri verapamil ve diltiazem kalp hızını kontrol etmede kullanılabilecek seçeneklerdir.

Hipertiroidinin kontrolünde antitiroid ajanlar, radyoaktif iyot ve cerrahi; kendine özgü avantajları ve dezavantajları olan primer tedavi seçenekleridir. Avrupa’da yakın zamanda yapılan bir anket çalışmasında antitiroid ajanların klinisyenler ve hastalar tarafından RAI ve cerrahiden daha öncelikli tercih edildiğini göstermiştir. Antitiroid ilaçlar, cerrahi ve RAI’nin hepsinin kendine göre avantaj ve dezavantajları ve dolayısıyla oncelikli tercih edilebilecekleri hasta grupları vardır.

Bu özellikler tabloda özetlenmiştir. Üç tedavi modalitesini kıyaslayan tek randomize çalışmada 6 haftada tiroid hormon düzeylerinin normalleşmesi üçünde de benzer bulunmuştur. Graves hastalığında tedavi seçenekleri, avantaj /dezavantajları ve kontrendikasyonları

*Relatif kontrendike, Yapılacaksa 2. Trimestr’da fakat yine de preterm eylem ve komplikasyon riski artmış.

Antitiroid Tedavi prensipleri Nelerdir?

Thionamid’ler inorganik iyot organifikasyonunu inhibe ederek tiroid hormon sentezini azaltırlar. Ayrıca iyodotirozin moleküllerinin ‘coupling’i ile iyodotironinler tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) sentezini de engellediği öne sürülmektedir. Doğrudan tiroglobuline bağlanarak veya tiroglobulin sentezini inhibe ederek de tiroid hormon sentezini engelliyor olabildikleri öne sürülen mekanizmalar arasındadır. Ayrıca propiltiourasil tip 1 deiyodinazı inhibe ederek periferik dokularda T4’ten T3 dönüşümünü azaltır. İmmunmodulatuvar etkileriyle ilgili de in vivo ve in vitro kanıtlar mevcuttur.

 Metimazol (MMI) günde tek doz kullanılabilir, Propiltiourasil (PTU) ise kısa etki suresi nedeniyle günde 3 kez olarak başlanır.100 mg’lık bir PTU dozu yaklaşık 5-6 mg metimazole eşdeğerdir (15-20:1). Başlangıç dozları hipertiroidizmin şiddetine göre belirlenir.

sT4 1-1,5 kat ise metimazol 5-10 mg

1,5-2 kat ise 10-20 mg

2-3 kat ise 30-40 mg olarak başlanması önerilebilir.

Daha az yan etkisi olması, günde bir kez kullanılabilmesi ve daha etkin olması nedeniyle metimazol öncelikle tercih edilir. PTU’in öncelikli tercih edildiği durumlar metimazolden daha az embriyopati yapması nedeniyle gebeliğin 1. Trimestr’i ve T4-T3 dönüşümü inhibisyonu nedeniyle tiroid fırtınasıdır. Tirotoksikozun şiddetine göre 2-6 hafta sonra sT4 ve total T3 değerlendirilmelidir. TSH uzun süre süperse kalabileceğinden özellikle tedavinin erken dönemlerinde TSH takipte kullanılmamalıdır. Hasta  otiroid olduğunda antitiroid dozu %30-50 oranında azaltılır ve 4-6 haftada biyokimyasal test tekrarlanır. Minimal dozla otiroidizm sağlanmışsa takip sıklığı 2-3 ayda bir yapılabilir.

Optimal antitiroid tedavi suresi 12-18 ay olarak bildirilmektedir. 6 ayda kesilirse nüks riski yüksektir.

Antitiroid tedaviyi kestikten sonra en az 1 yıllık biyokimyasal otiroidizmin sağlanması remisyon olarak tanımlanır. 1 yıl antitiroid alan hastaların yaklaşık yarısı remisyona girer. (%30-70 arası) Başlangıçta remisyona giren vakaların üçte biri ilerleyen dönemlerde hipertiroidi nüksü yaşasa da üçte birlik bir grupta kalıcı remisyon sağlanır. Remisyonu ön gördüren faktörler küçük guatr, daha hafif dereceli tirotoksikoz, tedavi öncesi minimal yüksek ve tedaviyle normalleşen TRAb titreleridir. Remisyona olumsuz etkisi olabilecek faktörler ise <30 yaş, sigara ve postpartum durumdur.

Tedaviyi kesmeden önce TRAB bakılması tedavinin kesilebilirliğini öngördürebileceğinden önerilmektedir. TRAB negatifse ve hasta 12-18 aylık kuru tamamladıysa antitiroid kesilir. İlk 6 ayda 2-3 ayda bir, sonraki 6 ayda 4-6 ayda bir ve daha sonrasında 6-12 ayda bir tiroid fonksiyon testleri izlenmelidir. Bir kur MMI tedavisini tamamlayan hasta hala hipertiroid ise RAI veya tiroidektomiye geçilmesi önerilebileceği gibi düşük doz MMI ile uzun dönem tedavi de hasta isteği o yönde ise önerilebilir. TRAB yüksekliği persiste eden olgular 12-18 ay daha antitiroide devam edebilir veya kalıcı tedaviye yönlendirilebilir. Nispeten genç, stabil düşük doz MMI altındaki hastalarda uzun dönem antitiroid makul bir alternatif olabilir. Bir çalışmada MMI 2,5-10 mg/ gün dozlarında 14 yıla kadar etkin ve güvenli bulunmuştur.

Block and replace

Daha önceki çalışmalarda daha iyi remisyon oranı ve tiroid hormonlarında daha fazla stabilite bildirilmiş olsa da daha sonraki çalışmalar bunu doğrulamamıştır. Tek başına antitiroid tedavi de block–and-replace tedavisi de benzer sonuçlarla ilişkilidir ve kullanılabilir seçeneklerdir. Antitiroid dozunda minimal değişikliklere rağmen tiroid fonksiyon testleri dalgalanmalar gösteren vakalarda veya sık takiplere uyum gösteremeyen hastalarda uygun bir alternatif olabilir.

Antitiroid Tedavi Sırasında Hangi Yan etkiler Görülebilir?

Döküntü, kaşıntı ve ürtiker en sık görülen yan etkilerdir. Genellikle tedavinin ilk haftalarında görülür. (ortalama 18-22 gün) Hafif reaksiyonlarda antitiroid kesilmeden antihistaminiklerle devam edilebilir. Orta dereceli reaksiyonda kalıcı tedavi veya diğer antitiroide geçiş, şiddetli reaksiyonda ise antitiroidden tamamen kaçınmak gerekir.

Mutlak nötrofil sayısı <1000/mm3 veya transaminazlar 5 kattan fazla yüksek ise antitiroid tedavi başlanmamalıdır.

Agranülositoz: Granulosit sayısının <0,5 x 10 ⁹ /L olmasıdır. Antitiroid alan olguların %0,2-0,5’inde görülür. Ani başlangıçlı ateş, halsizlik ve ciddi farenjit görülür. Bazı calışmalar lökosit sayısında azalmanın kademeli olduğunu gösterse de seri hemogram takibi yapılması konusu tartışmalıdır. Hastaya ateş, boğaz ağrısı olduğunda hekimine başvurması söylenmelidir. Çoğu agranülositoz vakası tedavinin ilk 90 gününde görülür. Metimazol tedavisine bağlı agranulositoz doza bağımlı iken PTU tedavisi ilişkili agranulositoz doz ilişkili değildir. Antitiroide bağlı agranülositoz geliştiğinde antitiroid tedavi kesilmeli, antibiyotik ve destek tedavinin yanısıra G-CSF verilmelidir. Beyaz küre sayısının tam düzelmesi 7-14 gün içinde olur. Özellikle yaşlılar, septisemi gelişenler, granülosit sayısı <0,1x10⁹/L’nin altına düşenler daha riskli olmak üzere %5 mortalitesi vardır.

Hepatotoksisite: Hipertiroidinin kendisi de %30’a kadar varan olguda hafif transaminaz yüksekliğine neden olur. Antitiroid ilaçların, hafif transaminaz yüksekliğinden hepatik nekroz ve ölüme giden bir spektrumda hepatik yan etkiler vardır. PTU ile karaciğer yetmezliği daha fazla görülmüştür. Ağır hepatotoksiste %80 olguda ilk 12 haftada gözlenmiştir.

Tirotoksik vakalarda başlangıçta transaminazlar ölçülmeli ve 5 kattan fazla yüksekse antitiroidden kaçınılmalıdır. Yine takipte de transaminazlar 3 katın üstüne çıkarsa veya zaten yüksek olan transaminazlar daha fazla yükselirse tedavinin kesilmesi gündeme gelmelidir. Seri transaminaz takibiyle karaciğer yetmezliğinin erken saptanmasıyla ilgili veri olmamakla beraber hastalar hepatotoksisite bulguları konusunda bilgilendirilmeli ve sarılık, halsizlik, cay rengi idrar veya cam macunu rengi gaita durumunda hekimiyle iletişim kurması öğütlenmelidir.

ANCA pozitif vaskülit: Tedavi başlangıcından yıllar sonra dahi pANCA (+) vaskülit veya ilaca bağlı lupus görülebilir. Bazı Graves hastalarında antitiroid almadan da ANCA (+) olabildiği gibi antitiroid alanlarda asemptomatik ANCA (+)’likleri de görülebilir. PTU kullanan olguların %40’ında ANCA (+)’liği bildirilmiştir fakat çoğunda klinik olarak vaskulit ortaya çıkmaz. Ateş, halsizlik artralji ve kutanoz, pulmoner ve renal vaskulitik tutulumla seyreder. Çoğu olguda PTU etkendir fakat daha seyrek MMI ile de görülebilir. İlacın kesilmesiyle çoğunlukla düzelir. Bazı olgularda immunsupresif tedavi gerekebilir. pANCA için rutin tarama önerilmemektedir.

Diğer: El, omuz, kalça, diz veya ayak bileğinde artraljiler nispeten sık görülen yan etkilerdir.

MMI ile nadiren insulin otoimmun sendrom vakaları bildirilmiştir.

MMI veya PTU kullanımı sırasında ciddi yan etki geliştiren olgularda çapraz reaksiyon olasılığı yüksek  olduğu için diğer antitiroide geçiş de kontrendikedir.

Antitiroid yan etkisi gelişen hastada tedavi:

 İlaç kesilmesini gerektiren ciddi yan etkiler agranulositoz, toksik hepatit, kolestaz, poliartrit, ANCA(+) vaskülit %1-2 oranında görülür. Bu hastalarda cerrahi veya RAI gibi ablatif tedavilere yönelinmelidir. Hasta hafif hipertiroidse beta blokaj ile RAI verilebilir. Ağır hipertiroidi varlığında hastayı hızlıca otiroid yapmak için inorganik iyot, glukokortikoidler, kolestiramin veya gereken olgularda plazmaferez/plazma değişimi ile otiroidizm sağlandıktan sonra cerrahi yapılabilir.

Graveste Radyoaktif İyot Tedavisi 

Radyoaktif iyot ( I131) tiroid dokusuna sodyum-iyot symporter (NIS) aracılığıyla girer. NIS geni  ekspresyonu TSH reseptor aktivasyonuna bağımlıdır. Graveste bu diffüz olarak gerçekleştiği için radyoaktif iyot tüm tiroid bezine girer. Hastaların %80-90’ında takip eden 6-18 hafta içinde doku nekrozu olur. RAI tedavisinden sonraki hafta içinde nadiren akut tiroidit gelişebilir. Akut tiroidit gelişmesi durumunda non-steroid anti inflamatuar ajanlar ve gerektiğinde steroid verilebilir. Genelde 7-10 gün sureli 16-32 mg prednisolon tabloyu kontrol etmede yeterli olur.

 RAI tedavisiyle geçici bir tirotoksikoz alevlenmesi görülebileceğinden asemptomatik hastalarda bile beta blokaj uygulanmalıdır. Tirotoksikozun kötüleşmesinden olumsuz etkilenecek, komorbiditeleri fazla olan, yaşlı veya kardiyovaskuler hastalığı olan hastalarda RAI öncesi antitiroid tedavi verilebilir. Böyle olgularda metimazol radyoaktif iyottan 2-3 gün önce, PTU 7 gün önce kesilmelidir, yüksek riskli hastalarda 7 gün sonra geri başlanması önerilebilir. Özel bir diyet önerilmemekle beraber yüksek dozda iyot içeren takviyeler 1 hafta once kesilmelidir. Doğurganlık cağındaki kadınlarda RAI tedavisinden 48 saat önce gebelik testinin negatif olduğunun doğrulanması önerilir. Başarılı ablasyondan sonra stabil bir otiroidizm sağlanana kadar kadınlarda gebelik ertelenmelidir. Bu da 4-6 ayı bulur. Erkeklerde de sperm üretiminin döngüsünün tamamlanması için 3-4 ay beklenmelidir. RAI alan olgularda her iki cinste de otiroid olmak koşuluyla fertilitede azalma veya fetüste konjenital anomali sıklığında artış bildirilmemiştir. Laktasyondaki kadınlarda emzirmeyle memedeki NIS aktivasyonunun normale dönmesi için emzirme kesildikten sonra RAI için 6 hafta beklenmelidir. RAI sonrası hastalar ilk 6 ay veya hipotiroidi gelişip stabil hormon replasmanı altına girene kadar 4-6 haftada bir izlenmelidir. Çoğu olguda normalleşme 4-8 hafta içinde olur. TSH düzeyleri bir süre daha süperse kalabileceğinden FT4 düştüğünde replasmana başlanmalıdır. Tipik tam replasman dozundan daha düşük dozlara ihtiyaç duyabilirler. 6. Ayda hasta hala tirotoksik ise 2. doz RAI verilebilir. Hastaya 2. doz RAI kararını vermek için en az 6 ay beklemek gereklidir. Hafif Graves orbitopatisi varlığında steroid koruması altında RAI verilebilir.

Graveste Cerrahi Tedavi

Tercih edilen cerrahi yöntem total veya totale yakın tiroidektomidir. Total tiroidektomide nüks riski %0’a yakınken subtotal tiroidektomide %8 persistans veya nüks riski vardır. TYT veya TT’nin en sık komplikasyonları hipoparatiroidi (gecici veya kalıcı), renkküren veya superior laringeal sinir hasarı, postop kanama veya genel anesteziye bağlı komplikasyonlardır. Genelde Graves’li tiroid bezi büyük, kanlanması bol ve inflamasyonlu yapışık bir doku olduğundan hematom ve intraoperatif kan kaybı non-toksik guatr’a göre daha fazla görülür. Yılda 25’ten fazla tiroidektomi yapan cerrahların elinde komplikasyon oranları daha duşuk, sonuçlar daha iyidir. Yüksek volümlü cerrahlarda kalıcı hipoparatiroidi riski <%2, kalıcı renkküren sinir hasarı <%1 olarak bildirilmektedir. Preop KI kullanımı bez kanlanmasını azaltmaya da yardımcı olur. Postop hipokalsemi riskini minimuma indirmek için preoperatif D vitamini eksikliği varsa düzeltilmelidir. Cerrahi öncesi hastanın otiroidizminin sağlanması gereklidir. Cerrahi öncesi otiroidizm sağlanamayan olgularda terapotik plazma değişimi geçici olmakla beraber hastayı hızlıca kalıcı tedaviye hazırlamada etkili bir yöntemdir. Ortalama 4 seansta hastalar kalıcı tedaviye hazır hale gelmektedir. Transfüzyon reaksiyonları, sitratla ilişkili bulantı ve kusma, vazovagal veya hipotansif reaksiyonlar, hipokalsemi, katater disfonksiyonu, kanama, solunum sıkıntısı, tetani veya nöbet istenmeyen etkileridir. Plazma değişimi sırasında bir miktar koagulasyon faktörü kaybı da olabileceğinden plazma değişimi ile cerrahi arasında en az 48 saatlik sure bırakılması veya taze donmuş plazma transfüzyonu önerilmektedir. Rutin taze donmuş plazma gerekli değildir ve önerilmez. Cerrahi öncesi otiroidizmi sağlamaya yardımcı olmak ve bez kanlanmasını azaltmak amacıyla 5-7 damla lugol (8 mg I/damla) veya SSKI (supersature potasyum iyodur) 1-2 damla (50 mg I/damla) günde 3 kez cerrahiden 10 gün önce başlanacak şekilde kullanılabilir.

Gebelikte cerrahi ideal olarak 2. Trimestrda uygulanmalıdır. 2. Trimestrda en düşük olmakla beraber her koşulda erken doğum riskini artırmaktadır (%4,5-5,5).

Graveste Yeni Tedavi Seçenekleri

Son yıllarda Graveste klasik antitiroid, cerrahi, RAI uclusu dışında tedavi seçenekleri de çalışılmaya başlamıştır.

 Anti CD 20 monoklonal antikor (Rituksimab ) Graves orbitopatisi dışında Graves hipertiroidizminde de ufak çaplı çalışmalarda otiroidizmin sağlanması ve TRAB titrelerinin azaltılmasında yararlı bulunmuştur.

 Anti CD 40 monoklonal antikoru iscalimab (CFZ533) tedavisiz Graves hipertiroidili 15 hastada 12 haftada 5 doz IV verildiğinde %47 olguda ek antitiroide gerek kalmadan otiroidizm sağlanmış, %27 olguda TRAB normalleşmesi sağlanmıştır. Kısa vadede, düşük TRAB titresi olan olgularda umut vaadedici görünmektedir.

 İmmunglobulin geri donuşum blokajı, B-cell activating factor (BAFF) monoklonal antikoru belimumab, monoklonal TSH reseptor blokan antikor tedavileri ve TSH reseptor spesifik immunoterapiler Graves için erken fazlarda çalışılmaktadır.

Toksik Multinodüler Guatr, Toksik Adenom 

Otonom noduller iyot eksikliği bölgelerinde daha sık görülür. İyot eksikliğinin yanısıra sıklıkla TSH-R geninde somatik nokta mutasyonları TSH -R aktivasyonu ve dokuda büyüme ve hormon aşırı üretimiyle sonuçlanır. Sıklıkla yavaş ilerler, otiroid otonom nodullu olgularda yılda %4 hipertiroidiye ilerleme bildirilmiştir, fakat nodul hacmi büyükse bu süreç daha hızlıdır.

Antitiroidler otonom nodüllerde kür sağlayamayacağından öncelikli seçilecek tedavi cerrahi veya RAI’dir.

Toksik multinoduler guatr’lı olgularda totale yakın-total tiroidektomiden sonra tedavi başarısızlığı %1’en azdır. Fakat RAI tedavisinde %20 tekrar tedavi gerekliliği vardır. Cerrahiyle otiroidizm hızlıca sağlanır fakat kesinlikle kalıcı hipotiroidi gelişir. RAI tedavisinde ise 3 ayda %50-60, 6 ayda %80 yanıt oranı bildirilmektedir. Hipotiroidi oranı 1 yılda %3, 24 yılda %64 olarak bildirilmiştir. Bası semptomları olanda cerrahiyle %100 semptomlarda düzelme sağlanır iken RAI ile bu oran %46 ‘da kalmıştır. RAI ile guatr boyutu küçülmesi %30-50’de kalmaktadır.

Toksik adenomda ise ipsilateral lobektomi, veya istmektomi sonrası tedavi başarısızlığı riski %1’den azdır. Toksik adenomda lobektomiden sonra hipotiroidi %2-3 iken nontoksik nodüllerde lobektomi sonrası %20-30’lara ulaşan hipotiroidi bildirilmiştir. Toksik adenomda RAI sonrası persistan hipertiroidi riski %6-18, renkküren hipertiroidi riski %3-5,5 ‘tur. RAI’a 3 ayda yanıt oranı %75, 1 yılda %89’dur. Hipotiroidi prevalansı 1 yılda %7,6; 5 yılda %28;10 yılda %46; 20 yılda %60 olarak bildirilmiştir. Antitiroid antikorlar pozitifse veya RAI öncesi TSH baskılı değilse hipotiroidiye gidiş daha hızlıdır. Nodül 3 ayda %35, 2 yılda %45 küçülür. Totalde RAI ile başarı TA için %93,7, TMNG için %81,1dir.

Toksik MNG’da tedavi seçenekleri

Eşlik eden kuşkulu nodüllere yaklaşım non-toksik MNG’daki gibi yapılmalıdır. Toksik MNG’da tiroid kanser prevalansı non-toksik MNG’dakine benzerdir.

Otonom nodüllere etanol veya RF ablasyonu da cerrahi veya RAI veya uzun dönem antitiroid tedavisine uygun olmayan/istemeyen ve bu alanda deneyimli operatorlerin bulunduğu merkezlerde uygulanabilecek seçeneklerdir. Toksik adenomda etanol ablasyonuyla %93 fonksiyonel kur (sintigrafide RAI uptake olmaması) ve %92 olguda >%50 nodul boyutunda küçülme sağlanmıştır. Ortalama 2 haftalık aralıklarla 4 kür gerekmiştir. En sık yan etki ağrıdır, geçici rekurren laringeal sinir paralizisi, abse veya hematom görülebilir. Geçici tirotoksikoz, ipsilateral fasiyal dizestezi, paranodüler fibrozisin ilerde olası cerrahiyi zorlaştırması ve çevre dokuların (larinks ve cilt) toksik nekrozu kısıtlayıcı etkenlerdir.

Radyofrekans ablasyon (RFA) cerrahiyle kıyaslandığında daha düşük komplikasyon ve yan etki avantajına ek olarak %70-80’lik bir nodül küçülmesi de sağlar. Tiroid fonksiyonunda düzelme açısından başarısı nispeten daha düşüktür. En iyi tiroid fonksiyonu normalleşmesi yanıtları küçük boyutlu otonom nodülde ve %80 nodül küçülmesi olduğunda olur. Major komplikasyonlar olarak cilt yanığı, renkküren laringeal sinir hasarı, hematom, ses kaybı, hipotiroidi ve tiroidit bildirilmişse de çok nadirdir. %5 kadar olguda hafif ağrı ve yanma hissi bildirilmiştir. RFA öncesinde ultrasonografik risk bulguları olmadığı durumda bir kez, riskli bulgular varsa 2 kez benign sitoloji görülmesi önerilmektedir. Diğer ablasyon yöntemleri HIFU (high intensity frequency ultrasound) ve MWA (microwave ablation)için toksik nodüllerde yeterince deneyim yoktur.

 Amiodarona Bağlı Tirotoksikoz

Amiodaronun molekül ağırlığının %37’si iyottur (200 mg’lık tabletinde 75 mg I icerir.) Yüksek iyot içeriği ve tiroide doğrudan toksik etkileri nedeniyle tiroid disfonksiyonuna yol açabilir. İyot yeterli bölgelerde amiodaron ile hipotiroidizm tirotoksikozdan daha sıktır.

 Amiodarona bağlı tirotoksikoz için iyot yeterli bölgelerde %6, iyot eksikliği bölgelerinde %10 prevalans bildirilmiştir.

 Amiodarona başlamadan önce, başladıktan 3 ay sonra ve daha sonrasında 3-6 ayda bir tiroid fonksiyon testleri izlenmelidir. Otiroid olgularda amiodaron tedavisinin ilk aylarında sT4’te hafif yükselme, alt sınıra yakın sT3 ve geçici bir TSH yükselmesi görülür. 3-6 aydan sonra TSH normalleşse de sT4 hafif yüksek veya üst sınırda, T3 ise alt sınırda kalır.

Altta yatan tiroid hastalığı olanlarda (otonom nodul veya latent Graves) iyot yuklenmesine bağlı (tip 1); tiroidite bağlı follikül yıkımı ve depolanmış hormonların açığa çıkması (tip 2) nedeniyle tirotoksikoz görülebilir. Amiodarona bağlı tirotoksikoz iyot eksikliği bölgelerinde daha sık görülür. Ortalama ortaya çıkışı 225-1145 gün arasında değişir; ortalama 720 gündür.

Amiodarona bağlı tirotoksikozda Tip 1- Tip 2 ayrımında kullanılabilecek belirteçler

miodaronun kesilip kesilmeyeceği olgu bazında kardiyolog ile tartışılmalıdır. Efektif bir antiaritmik olmasının yanısıra lipofilik yapısı nedeniyle etkilerinin aylarca devam edebileceği, kalpte T4 T3 dönüşümünü engellemesi nedeniyle T3 antagonistik etkileri olması, kesildiğinde aritmi riskinin artması göz önünde bulundurulmalıdır. Tip 1’de kesilmesi düşünülebilir. Tip 2’de devam edilmesi otiroidiye gidişi tamamen engellemez ama geciktirebilir. Ağır klinik vakalarda acil tiroidektomi gerekebilir.

Tip 1’de tedavi thionamidlerdir. Genelde 40 mg/gün dozu ile başlanır, otiroidizm sağlanana kadar devam edilir. İntratiroidal iyot yuku nedeniyle yüksek doz ve uzun sure kullanım gerekebilir. Sodyum perkloratın (250 mg gunde 4 kez) eklenmesi de intratiroidal iyot yükü için önerilebilir. AIT’lerde antitiroide bağlı agranulositozun daha sık görüldüğünü bildiren yayınlar vardır. Daha yaşlı vakalar olmaları ve amiodaron’un kemik iliğine spesifik toksisitesine bağlı olabilir fakat her koşulda bu vakalarda daha yakın takip önerilir.

Tip 2 ‘de glukokortikoidler (30-40 mg/gün prednizolon veya eşdeğeri ) kendini sınırlayan tirotoksikozun süresini kısaltır. 2-4 hafta bu dozdan sonra 2-3 ayda klinik yanıta göre yavaşça kesilir. Düşük doz glukokortikoidi haftada 2 kez 250-500 mg IV metilprednisolone’la birleştirerek kısıtlı hasta grubunda başarılı sonuçlar bildirilmiştir.

 Mikst veya ayrımlanamayan formlar için önce antitiroid başlanması ve 4-6 haftada yanıt alınmazsa glukokortikoid eklenmesi veya her ikisinin aynı anda başlanması uygulanabilecek seçeneklerdir. Klinik gidişe göre hangi stratejinin izleneceğine karar verilebilir. Hastanın kliniği şiddetli ise kombine başlanması önerilir.

Diğer Hipertiroidi Nedenleri 

Yüksek doz iyot, özellikle otonom nodulu olanlarda, latent Graves’i olanlarda ve antitiroidle remisyona girmiş Graves öyküsü olanlarda hipertiroidiye (Jod-Basedow fenomeni) yol açabilir. İyotlu kontrastın tek dozundan sonra subklinik hipertiroidi riski %2 civarında bildirilmektedir. Ülkemizden bir çalışmada ise koroner anjiografi sonrası subklinik hipertiroidi sıklığı %5,9 olarak bildirilmiştir. Riskli olgularda veya kardiyak fonksiyonu olası bir hipertiroidizmi kaldıramayacak vakalarda antitiroid profilaksisi düşünülebilir. Çoğu olguda 1-2 ay icinde idrar iyotu normale gelir. 20-40 mg/gun metimazol tedavide kullanılır.

 İnterferon alfa ve interlokin-2 ağrısız tiroidit veya Graves hastalığı yapabilir.

 Tirozin kinaz inhibitorleri sunitinib, sorafenib ve nilotinib hepsi yıkıma bağlı geçici tirotoksikoza neden olabilir.

Lityum daha çok hipotiroidi daha seyrek olarak hipertiroidi yapar.

Yaşlılarda Hipertiroidi

Yaşlılarda taşikardi (veya atriyal fibrilasyon), efor dispnesi, ödem gibi kardiyak semptomlar daha ağırlıklı olabilir. Kilo kaybı daha belirgin iken iştah artışı daha az belirgindir. Halsizlik ve güçsüzlük dışında hipertiroidinin diğer bulguları olmadan ‘apatetik tirotoksikoz’ olarak tanımlanan bir tablo yaşlıda görülebilir. Yaşlılarda da en sık hipertiroidi nedenleri Graves ve toksik MNG’dir. Ayrıca yaşlılarda aimodaron kullanımı, iyotlu kontrast maddelere maruziyet gibi durumlara rastlanma olasılığı daha fazladır.

Tiroid Fırtınası

Ciddi tirotoksikoz ve sistemik dekompensasyonu olan olgularda klinik olarak tanı konur. Burch ve  Wartofsky tarafından geliştirilen vücut ısısı, taşikardi, AF ve kalp yetmezliği varlığı ve şiddeti, GİS yakınmaları (bulantı, kusma, ishal, karaciğer yetmezliği), santral sinir sistemi etkilenmesi (ajitasyon, delirium, stupor, koma) ve presipite edici faktor varlığına göre puanlama sistemi de tedavi kararını vermede kullanılabilir. Presipite edici faktörler antitiroidin ani kesilmesi, tiroidektomi veya RAI, tiroid dışı cerrahi veya tiroid dışı akut hastalık, travma, enfeksiyon, iyot maruziyeti olabilir. Mortalitesi %8-25 arası bildirilmektedir.

Tiroid hormon salgı ve sentezine yönelik tedaviler: Thionamidler; özellikle T4 T3 dönüşümünü inhibe etmesi nedeniyle PTU öncelikli tercih edilecek tedavidir. İlk 24 saatte PTU ile T3 yaklaşık %45 azalırken MMI ile %10-15 azalır. PTU dozu günde 600-1500 mg, 4-6 saatte bir; metimazol 80-120 mg/gün 4-6 saatte birdir. 500-1000 mg PTU yükleme dozu ardından 250 mg 4 saatte bir de önerilen bir protokoldur. Enteral yolu olmayan kritik durumdaki hastalarda rektal yoldan suppozituar veya enema olarak ta kullanılabilir.

İnorganik iyodun yeni tiroid hormon sentezini azaltıcı ve önceden sentezlenmiş hormonların dolaşıma salınımını inhibe edici etkisi vardır. SSKI 6 saatte bir 5 damla veya lugol solusyonu 8 damla 6 saatte bir verilmelidir. Oral yolu kullanamayan hastalar icin 1 gr iyot 60 ml suyla seyreltilir ve bolunmuş dozlarda 2 gr/gun olarak rektal yolla verilebilir. Lugol solusyonu da rektal olarak 4 ml (80 damla) dozuyla rektal verilebilir. İyot’un yeni tiroid hormon sentezine katılıp hipertiroidiyi kötüleştirmemesi için thionamidlerden en az 30 dk sonra verilmesi gereklidir İyot tedavisi radyoaktif iyot tedavisi etkinliğini azaltacağı icin nihai tedavi hedefi cerrahi ise tercih edilmelidir. Lityum tedavisi de T4-T3 dönüşümünü azaltır ve depolanmış hormonların dolaşıma salınımını inhibe eder.

İyotun allerji nedeniyle verilemediği veya RAI planı gibi bir nedenle verilmek istenmediği vakalarda 6-8 saatte bir 300 mg olarak, dar terapotik aralığı nedeniyle sık kan düzeyi izlenerek (0,6-1 mEq/L hedeflenerek) verilebilir.

Tiroid hormonunun enterohepatik dolaşımının engellenmesi için kolestiramin 1-4 gr günde 2 kez olarak kullanılabilir.

Oral kolesistografik ajanlar tiroid fırtınasında 2 g yükleme ardından 1 gr/gün dozuyla deiyodinazları inhibe edici ve iyot içerikleriyle tiroid hormon sentez ve salımını inhibe edici etkilerinden yararlanılabilir.

Glukokortikoidler T4-T3 dönüşümünü azaltıcı etkileri nedeniyle kullanılır. Ayrıca artan glukokortikoid üretimine rağmen adrenal rezerv yetersiz kalmaktadır bu nedenle glukokortikoidler stres dozunda verilmelidir.

Plazmaferez/Plazma değişimi: Etkisi geçici olduğundan ilaç tedavisinin etkisi sağlananana veya kalıcı tedaviye geçilene kadar tıbbi tedaviye ek bir tedavi modalitesidir. Komplikasyonları hipotansiyon, hemoliz, alerjik reaksiyonlar, koagulopati, vaskuler yaralanma ve enfeksiyondur.

Tiroid hormonunun periferik etkilerine karşı tedaviler: Beta blokaj (propranolol’ün T4-T3 dönüşümünü de inhibe edici etkisi vardır). Tiroid fırtınasında İlaç metabolizması da hızlandığından doz 6 saatte bir 60-120 mg’a kadar çıkabilir. IV tedavi verilmesi gerektiğinde propranolol IV 0,5-1 mg yavaş puşe ardından 15 dakikalık aralarla 1-2 mg kalp hızı ve tansiyon monitörizasyonuyla verilebilir. Türkiyede IV propranolol ticari olarak bulunmamaktadır. Esmolol 0,25-0,5 mg/kg bolus ardından 0,05-0,1 mg/kg /dk dozunda infüzyonla verilir.

Sistemik dekompensasyonun düzeltilmesi: Hipertermi için periferik soğutma ve asetaminofen (salisilatlar serbest hormon miktarını T4 bağlayıcı globüline bağlanmayı azaltarak azaltacağından tiroid fırtınasını kötüleştirebilir) IV sıvı –kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatli monitorizasyonla verilmelidir. Presipite eden veya araya giren hastalığın tedavisi: Travma cerrahi gibi nedenler aşikarsa da bazı gözden kaçabilecek nedenlerin (enfeksiyon, diyabetik ketoasidoz gibi) tanımlanıp uygun tedavisini sağlanması çok önemlidir.

Kalıcı tedavi: Konvansiyonel tedaviye yanıtsız vakalarda veya ciddi akciğer/kalp problemi nedeniyle ötiroidizmin hızlıca sağlanması gereken vakalarda acil cerrahi gerekebilir. Seçilecek tedavi Graves hastalığındaki gibi total – totale yakın tiroidektomidir. Acil cerrahide %0-20 arası mortalite oranları bildirilmektedir. Radyoaktif iyot planlanacaksa önce intratiroidal iyot klirensinin sağlanması beklenmelidir.