Methemoglobinemi   

o  Methemoglobinemi, topikal ve lokal anestezik ajanların nadir fakat ciddi bir komplikasyonudur. Topikal veya lokal anestezik verilmişse klinik olarak şüphelenilmeli ve teşhis konulmalıdır. Erken teşhis ve tedavi, beyin hasarı ve ölüm gibi ciddi komplikasyonları önleyebilir. Bu günlerde özellikle dikkatli olmak gerekiyor çünkü belirtildiği gibi estetik işlemlerde topikal anestezi daha sık kullanılıyor.

o  Kandaki methemoglobin (metHb) düzeyinin normalin üzerine çıkması ile methemoglobinemi ortaya çıkar. MetHb, hemoglobindeki hem demirinin ferroz (Fe++) formu yerine ferrik (Fe+++) formunun olduğu bir hemoglobin şeklidir

0 Hastaya prilokain uygulandıktan sonra metHb düzeyinin yükselmesine bağlı siyanoz tablosu meydana gelebilir. Siyanoz, metHb konsantrasyonunun kanda 10 ile 20 g/L arasında olduğunda ortaya çıkar. Prilokainin metabolitleri okside edici özelliğe sahiptir ve methemoglobin redüktaz enzimini (MR-E) inhibe ederek hemoglobini (Hb+2) metHb’e (Hb+3) dönüştürür.

o  Methemoglobinemi ve siyanoz sağlıklı kişilerde genellikle 8-10 mg/kg’ın üzerinde yada totalde 900 mg’dan daha fazla prilokain kullanımı sonrası ortaya çıkan bir yan etkidir. Prilokainin o-toulidin, nitrozotoludin, p-hidroksitoludin gibi metabolitlerinin etkisi ile ortaya çıkan bu yan etki, komorbid hastalığı olmayan sağlıklı hastalarda genellikle ciddi sonuçlar doğurmaz. Ancak, kardiyak veya pulmoner hastalığı olan hastalarda veya infantlarda (infantların eritrositlerinde methemoglobin redüktaz enzimi eksiktir) bu durum ciddi sonuçlar doğurabileceğinden dikkatli olunmalıdır.

o  MetHb’de, O2 bağlayan Fe++ durumdaki hem demirine elektron kaybederek H2O bağlanır ve bunun sonucu olarak moleküler oksijen bağlanmasında bir bozukluk oluşur. Sağlıklı bireylerde eritrositlerdeki total hemoglobinin ortalama %1 ile %2'si metHb formundadır. Bu oran hemoglobinin okside olma hızı ile metHb’nin hemoglobine redükte olma hızı arasındaki dengenin bir sonucu olarak ortaya çıkmıştır. MetHb, O2 ve CO2 bağlayamaz. MetHb’nin redükte duruma geçebilmesi glukoz metabolizmasından sağlayacağı enerjiye bağlıdır .

o  Eritrositlerde glikolitik yol, aynı zamanda NADH sağlar. NADH, methemoglobin yapısındaki üç değerlikli demirin yeniden kullanılmak üzere iki değerlikli demire indirgenmesinde görevli enzimler için gereklidir.

o  Glukozun pentoz fosfat yolunda yıkılımı sırasında NADPH oluşur. Yükseltgenmiş glutatyonun indirgenerek yeniden kullanılabilir hale dönüşmesi için, pentoz fosfat yolunda elde edilen NADPH kullanılmaktadır. NADPH,methemoglobin yapısındaki üç değerlikli demirin yeniden kullanılmak üzere iki değerlikli demire indirgenmesinde de kullanılır.

 

                                                                              * Etyoloji*

      Herediter Methemoglobinemi

   Herediter methemoglobinemi, indirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotid (NADH) sitokrom b5 redüktaz enziminin eksikliğinin neden olduğu nadir bir resesif hastalıktır. Normal eritrositler kullanışsız metHb’i fonksiyonel hemoglobine çeviren bir sistemle donatılmıştır. Bu indirgenme kapasitesi için majör mekanizma çözünebilir NADH sitokrom b5 redüktaza bağlıdır. Sitokrom b5 redüktaz sentezini düzenleyen gen kromozom 22q13qter lokalize edilmiştir ve birçok mutasyon tanımlanmıştır .

Kalıtsal methemoglobineminin üç genetik nedeni vardır.

●Etkilenen bireylerin çoğunda, CYB5R3 genindeki patojenik varyantlar nedeniyle sitokrom b5 redüktaz (Cyb5R) enzimi eksikliği vardır; bu otozomal resesif bir hastalıktır.

●Daha az yaygın olarak methemoglobinemi, üç globin geninden (alfa, beta veya gama globini kodlayan) birini etkileyen patojenik bir varyant nedeniyle hemoglobin M (Hb M) hastalığından kaynaklanabilir; bu otozomal dominant bir hastalıktır.

●Nadir görülen sitokrom b5 (elektron alıcısı) eksikliği.

Konjenital methemoglobineminin en eski raporu muhtemelen 1845'te, bariz kalp veya akciğer hastalığı olmayan kronik konjenital siyanozun tanımındaydı . "Ototoksik siyanozun" ailesel bir formu; ve methemoglobinemi daha sonra 1932'de tanımlandı. Bu bozuklukla ilgili ilk çalışmaların tarihi kayıtları mevcuttur.

Sitokrom b5 redüktaz eksikliği — Cyb5R eksikliği, kalıtsal methemoglobinemi vakalarının çoğunluğundan sorumludur. Bu otozomal resesif bir durumdur; etkilenen bireyler, sitokrom b5 redüktaz 3'teki (CYB5R3 geni tarafından kodlanan) patojenik bir varyant açısından homozigot veya bileşik heterozigottur.

Hastalığın ortaya çıkması için CYB5R3'deki bialelik varyantlar gerekli olsa da, heterozigotlar edinilmiş (toksik) methemoglobinemiye karşı daha duyarlı olabilir. Cyb5R enziminin daha düşük taban seviyeleri. (Aşağıdaki 'Edinilmiş nedenler' konusuna bakın.)

Tip I olarak adlandırılan CYB5R3'deki çoğu eksik varyant, yalnızca RBC'lerdeki enzimin aktivitesini etkiler (çoğunlukla CYB5R3'ün stabilitesinin azalması yoluyla). enzim). Tip II olarak adlandırılan diğer varyantlar, vücuttaki tüm dokulardaki hücrelerdeki enzim fonksiyonunu etkiler ve yüksek morbidite ve mortalite ile ilişkilidir.

●Tip I (RBC tipi) – Tip I hastalık RBC'lerle sınırlıdır (yalnızca methemoglobinemi). Bu, CYB5R3 hastalık varyantlarının yaklaşık yüzde 90'ını oluşturur.

Tip I hastalığa, kolaylıkla bozunan ve çözülemeyen çözünebilir formun stabilitesini etkileyen RBC'ye özgü izoform CYB5R3'deki varyantlar neden olur. Olgun kırmızı kan hücreleri yeni proteinleri sentezleme yeteneğinden yoksun olduğundan kolaylıkla yenilenebilmektedir. Bu varyantların çoğu Cyb5R enziminin katalitik aktivitesini değil stabilitesini etkiler. Tip I eksikliği olan hastalarda birçok varyant rapor edilmiştir; bunların hepsi tek bir amino asit değişimiyle sonuçlanan yanlış anlamlı mutasyonlardır.

Cyb5R'nin RBC'ye özgü izoformu, ekzon 2'de CYB5R3 geninin transkripsiyonunu başlatan alternatif birleştirmeyle üretilen kesik bir proteindir. Sonuç olarak, Cyb5R enziminin RBC'ye özgü izoformunun çoğunda membran hedefleme dizisi yoktur ve RBC'lerin sitoplazmasında çözünür.

Ayrıca, işlevi bilinmeyen RBC'lerde, yetişkin RBC'lerdeki (bebeklerde daha fazla) enzim aktivitesinin yaklaşık yüzde 20'sini oluşturan, membrana bağlı Cyb5R'nin daha küçük bir bileşeni ve endoplazmik retikulum ve mitokondriyalde membrana bağlı başka bir form da vardır. retikülosit zarı; RBC'lerde ve retikülositlerde Cyb5R'nin bu formlarının işlevi bilinmemektedir.

Tip I hastalığı olan homozigotlar veya bileşik heterozigotların methemoglobin konsantrasyonları genellikle yüzde 10 ila 35 arasındadır ve hepsi olmasa da çoğu siyanotiktir ancak methemoglobin seviyeleri yüzde 40'a kadar çıksa bile genellikle asemptomatiktir.

●Tip II – Tip II hastalık, eritroid olmayan hücre tiplerinde Cyb5R fonksiyon kaybına bağlı gelişimsel gecikme ve nörolojik belirtilerle birlikte methemoglobinemiye neden olur. Bu, CYB5R3 hastalık varyantlarının yaklaşık yüzde 10'unu oluşturur. Bu varyantlar, RBC'lerde (çözünür form) ve diğer hücrelerde (zara bağlı form) Cyb5R enziminin katalitik aktivitesini etkiler veya transkripsiyonunu azaltır.

Cyb5R'nin diğer (RBC olmayan) hücrelerdeki izoformu, membrana bağlı bir proteindir; membran hedefleyici peptid ekson 1 tarafından kodlanır. Cyb5R'nin merkezi sinir sistemindeki işlevi bilinmemektedir; anormal lipit uzamasını ve desatürasyonu veya diğer hücresel proteinlerdeki redoks değişikliklerini içerebilir.

Tip II hastalığı olan bireylerde gelişimsel gecikme, zihinsel engellilik ve gelişme geriliği vardır. Mikrosefali, opisthotonus, atetoid hareketler, şaşılık, nöbetler ve spastik kuadriparezi gibi diğer nörolojik bulgular sıklıkla mevcuttur. Yaşam beklentisi önemli ölçüde kısalır; çoğu bebeklik döneminde ölür.

Afrikalı Amerikalıların > yüzde 40'ında bulunan yaygın bir varyant (T116S), in vitro çalışmalara göre patojenik görünmüyor ve Afrika'ya özgü en sık görülen genetik polimorfizmlerden biridir.

Hemoglobin M hastalığı ve sitokrom b5 eksikliği

Hemoglobin M (methemoglobin için Hb M) hastalığına alfa, beta veya (nadiren) gama globin genlerindeki seçilmiş varyantlar neden olur. En az 12 Hb M hastalığı varyantı tanımlanmıştır [50]. Çoğu, hem cebinde proksimal veya distal bölgede histidinin yerine tirozinin ikame edilmesiyle sonuçlanır. Bu, fenolat ile demir kompleksinin oluşumuna yol açar. Bu demir-fenolat kompleksi, Fe³⁺ hem demirinin iki değerlikli duruma indirgenmesine direnç gösterir. Hb M hastalığı olan bireylerde kronik methemoglobinemi vardır ve siyanoz olabilir ancak bunun dışında genellikle asemptomatiktir. Bulaşma otozomal dominanttır.

Sitokrom b5 eksikliği konjenital methemoglobineminin en nadir şeklidir ve aynı zamanda muğlak cinsel organlarla da ilişkili olabilir; yalnızca birkaç ailede tanımlanmıştır [52,53]. Sitokrom b5, Cyb5R enzimi için bir substrattır. Methemoglobinin hemoglobine dönüşümünde elektron donörü olarak görev yapar ve mitokondrili hücrelerde yağ asidi metabolizmasında rol oynar, elektronları mitokondri dış zarındaki ve endoplazmik retikulumdaki stearil-CoA'ya aktarır.

Bir vaka raporunda, akraba evliliğinden doğan, sitokrom b5'in birleşmesini etkileyen ve kesik bir protein üreten bir varyant açısından homozigot olan bir birey tanımlandı. Bu antitenin tanınmasından önce olası sitokrom b5 eksikliği olan başka bir aile tanımlanmıştı; kalıtım şekli otozomal dominant olmasına rağmen tanı doğrulanamadı.

Siyanoz dışında fenotip yeterince tanımlanmamıştır, ancak Çinli bir ailede hipergonadotropik hipogonadizm ve kısırlık etkilenen bir kadında tanımlanmış, ancak aynı CYB5A<'ya sahip erkeklerde tanımlanmamıştır.

 

      Akkiz Methemoglobinemi

Herediter şeklinden çok daha sık görülür. Bazı ilaç ve şimik ajanların etkisi ile ortaya çıkar. Bunlar eritrositlerin normal indirgeyici mekanizmasını bozarak methemoglobineminin ortaya çıkmasına neden olurlar. Bu maddeler şunlardır;

• Nitritler

• Nitratlar

• Anilin boyaları, anilin deriveleri

• Sülfonomitler

• Aminobenzene

• Nitrobenzene

• Nitrotoluine

• Lokal anestezikler (özellikle prilokain)

         Teşhise ilişkin ek ipuçları arasında 

  ●Normal arteriyel oksijen basıncı (PaO) varlığında soluk, gri veya mavi renkli cilt, dudaklar ve tırnak yataklarıyla birlikte siyanoz (PaO₂).

  ●Oksijen verilmesiyle düzelmeyen hipoksi semptomları.

  ●Kanın oksijenlenmeyle düzelmeyen renginin bozulması (koyu kırmızı, çikolata veya kahverengimsi ila mavi). Bu durum videoskopik alanda (endoskopi veya bronkoskopi sırasında), kan alma tüpünde veya emici bir kağıt parçasında

  Edinilmiş methemoglobinemi için risk faktörleri şunları içerir:

  ●CYB5R3'deki patojenik bir varyant için heterozigotluk – CYB5R3'e bakın.)'Kazanılmış nedenler']. (Yukarıdaki 139 varyantı bazen yukarıdaki ekzojen ajanlardan birine maruz kalındığında ortaya çıkar

  Bu bireylerde başlangıç ​​methemoglobin düzeyi normaldir ve çökeltici bir maddeye maruz kalma, siyanoz ve/veya başka semptomlara yol açabilir.

  ●Bebekler – Bebeklerde Cyb5R aktivitesi azalır; Bebekler çökeltici ajanlara maruz kaldıktan sonra methemoglobinemiye duyarlıdır. Ayrıca ishalli hastalıklar, düşük kilo veya gelişememe ile bağlantılı olarak methemoglobinemi gelişen bebeklerde de tanımlanmıştır.

  Bu bebeklerde methemoglobineminin mekanizması bilinmemektedir ve çökeltici bir maddeye beklenmedik bir şekilde maruz kalma, artan endojen nitrit üretimi, süt intoleransı veya benzersiz bakteriyel patojenlerle ilişkili olabilir .

  ●G6PD eksikliği – G6PD eksikliği olan bireyler, rasburikaz ile tedavi edildiklerinde methemoglobinemi riski altındadır. G6PD eksikliği ve methemoglobinemisi olan bireylerde MB ile tedavi edildiğinde hemoliz gelişebilir ve methemoglobinemi kötüleşebilir.

  Değerlendirme ve teşhis (edinilmiş/toksik)

  Geçmiş ve laboratuvar testleri — Yukarıda belirtildiği gibi, şüpheli veya belgelenmiş methemoglobinemiden dolayı akut hasta olan herhangi bir kişide edinilmiş/toksik değerlendirme Bireyin altta yatan bir genetik nedene sahip olup olmadığına bakılmaksızın, tedavinin başlatılmasında nedenler kritik öneme sahiptir.

  Geçmişte, beslenme (örn. kuyu suyu), ilaçlar ve kimyasallar da dahil olmak üzere olası maruziyetler gözden geçirilmelidir

Daly Davenport'tan sonra pekçok araştırıcı yaptığı araştırmalar ile prilokain uygulamasından sonra klinik belirti olarak siyanoz tablosunun oluştuğunu ve bu hastaların spektrofotometrik incelenmesi sonucunda metHb düzeylerinin normal bireylere göre daha yüksek olduğunu göstermişlerdir .

Yapılan çalışmalarda prilokainin oluşturduğu methemoglobineminin hemolize yol açmadığı gösterilmiştir.

En sık görülen ilaçlar arasında topikal anestezik ajanlar (ör. benzokain, lidokain]. Asetaminofen doz aşımı/toksisitesi ile son derece nadir methemoglobinemi vakaları rapor edilmiştir, ancak nedensellik açıkça gösterilmemiştir ve bir mekanizma tanımlanmamıştır . Bu maddeler genellikle eroin, kokain ve diğer "sokak uyuşturucularına" eklenir; ve başka türlü açıklanamayan edinilmiş methemoglobineminin bir nedeni olabilir.

En büyük duyarlılığa sahip bireyler, ortalamanın altında Cyb5R aktivitesine sahip olanlardır.

Dapson — Dapson edinilmiş methemoglobineminin yaygın bir nedenidir.

Topikal dapson (örneğin, akne, tatlı sendromu ve diğer durumların tedavisi) 20'ye kadar çıkan methemoglobin düzeyleriyle ilişkilendirilmiştir. Dapson enterohepatik resirkülasyona uğrar ve sonuç olarak uzun bir yarı ömre sahiptir (30 saat veya daha fazla) . Seri methemoglobin seviyeleri takip edilmeli ve semptomlar devam ederse yeniden tedaviye (MB veya askorbik asit ile) ihtiyaç duyulabilir.

Simetidin, dapsonun kronik kullanımı sırasında methemoglobin üretimini azaltmak için kullanılabilir.

Sıtma önleyici ajanlar — Klorokin dahil bazı sıtma önleyici ilaçlar, primakin ve diaminodifenilsülfon, askeri askerlerde methemoglobinemi gelişimi ile ilişkilendirilmiştir .

Topikal anestezikler — Topikal anestezikler, özellikle benzokain sprey , methemoglobineminin yaygın bir nedenidir . Bu ajanlar bronkoskopi, endoskopi, transözofageal ekokardiyografi (TEE) ve diğer prosedürler sırasında kullanılır.

2006 yılında Amerika Birleşik Devletleri Gaziler Sağlık İdaresi, benzokain spreyi kullanmayı bırakma kararını duyurdu.

Reçetesiz satılan ağız sağlığı ürünleri ve bebek diş çıkarma ürünleri de benzokain içerebilir; bunlar genellikle farklı marka isimleri altında pazarlanmaktadır (Hurricaine, Anbesol, Topex). Bu, 2006 ABD Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) Halk Sağlığı Danışma Belgesinde ve 2011 FDA Güvenlik Duyurusunda (2011 FDA İlaç Güvenliği Bildirimi) vurgulanmıştır.

Benzokainden kaynaklanan methemoglobinemi görülme sıklığı yetişkinlerde nispeten düşüktür:

    28.478 TEE çalışmasından oluşan retrospektif bir seri, 19 benzokain kaynaklı methemoglobinemi vakasını belgelemiştir (yüzde 0,067) [60]. Ortalama methemoglobin düzeyi yüzde 32 idi. TÖE uygulanan ve methemoglobinemi gelişmeyen 190 hastadan oluşan rastgele bir örnekle karşılaştırıldığında, methemoglobinemisi olanların yatan hasta (yüzde 90'a karşı yüzde 58), anemik (yüzde 84'e karşı yüzde 45) ve aktif sistemik enfeksiyon belirtileri gösteren (68'e karşı yüzde 68) olma olasılıkları daha yüksekti. yüzde 7).

   94.694 işlemi (bronkoskopi, nazogastrik tüp yerleştirme, özofagogastroduodenoskopi, TEE ve endoskopik retrograd kolanjiyopankreatografi) içeren retrospektif bir vaka kontrol çalışmasında 33 methemoglobinemi vakası (yüzde 0,035) belgelendi [77 ]. Ortalama başlangıç ​​methemoglobin düzeyi yüzde 32 idi. Çok değişkenli analizde, yalnızca benzokain içeren anesteziklerin kullanımı ve hastanede yatış durumu, artan methemoglobinemi riskiyle anlamlı düzeyde ilişkiliydi.

Topikal anesteziklerin methemoglobinemiye neden olma mekanizması belirsizdir. Benzokain hemoglobini doğrudan oksitlemez. Varsayımsal açıklamalar arasında tutarsız bir şekilde mevcut olan bir çözücü veya hepatik metabolizmada oksidan potansiyeli olan metabolitlerin üretimini destekleyen değişiklikler yer alır . Bu, aynı kişide daha sonra aynı topikal anesteziğe maruz kalmanın methemoglobinemi ile sonuçlanmadığı gözlemleriyle desteklenmektedir.

  *İnhale nitrik oksit (NO) — İnhale NO, pulmoner hipertansiyonu tedavi etmek için pulmoner vazodilatör olarak kullanılır. NO'nun hemoglobine bağlanması ve serbest bırakılması sırasında methemoglobin oluşabilir, ancak inhale NO, kabul edilen 5 ila 80 ppm doz aralığında uygulandığında methemoglobinemi olağandışıdır.

   *Azot oksit (N2O), diş prosedürleri sırasında veya yasadışı bir ilaç olarak kullanıldığında da methemoglobinemiye neden olabilir. Ancak çoğu durumda bu ilişki yeterince belgelenmemiştir ve etkilenen bireyler birden fazla safsızlık içeren N2O gazına maruz kalmıştır.

      *Rasburikaz — Rasburikaz maligniteli hastalarda hiperüriseminin tedavisinde kullanılan bir rekombinant ürat oksidazdır ve tümör lizis sendromu. Rasburikaz, ürik asidi allantoine dönüştürür ve hidrojen peroksit üretir. Bu reaktif oksijen türlerinin oluşumu hemoliz ve methemoglobini hızlandırabilir. Ancak G6PD eksikliği olan bireylerde RBC'lerin oksidatif hasara karşı koruma kapasitesi azalmıştır; rasburikaz ile tedavi edilen G6PD eksikliği olan bireylerde methemoglobinemi ile birlikte ciddi hemoliz vakaları vardır.Sonuç olarak rasburikaz, hemoliz ve methemoglobinemi riski nedeniyle G6PD eksikliği olan bireylerde kontrendikedir.

      *Nitratlar ve nitritler (gıdalardan, ilaçlardan, koruyuculardan ve kimyasallardan) — Yüksek düzeyde yutulan nitrat ve nitritler methemoglobinemi ile ilişkilendirilmiştir . Nitratlar hemoglobini doğrudan oksitlemez, ancak bağırsak bakterileri (veya bazı durumlarda bir yiyecek hazırlama yöntemi) nitratları, hemoglobini methemoglobine oksitleyebilen nitritlere dönüştürebilir.

      *Kuyu suyu – Kuyu suyu nitratlar tarafından kirlenmiş olabilir . Amerika Birleşik Devletleri'nde nitratlarla kirlenmiş kuyu suyundan hazırlanan mama ve yiyecekler, bebeklerde ve çocuklarda ("mavi bebek sendromu") methemoglobinemi gelişmesi açısından en büyük riski oluşturmaktadır. Nitratla kirlenmiş su içen annelerin emzirilen bebeklerinde, nitratlar anne sütünde konsantre olmadığından methemoglobinemi görülmez.

       *Kök sebzeler ve yeşil yapraklı sebzeler – Havuç, pancar ve turp suları da dahil olmak üzere bazı kök sebzelerin methemoglobinemiye neden olduğu rapor edilmiştir; diğer raporlar yeşil yapraklı sebzelerin nitrat kaynağı olduğunu belirtmektedir . Gübre kullanımı, depolama yöntemi, bakteriyel kontaminasyon ve hazırlama yöntemi (örneğin, sapların çıkarılması, soyulması, haşlanması, çiğ sebzelerin suyunun sıkılması) gibi faktörler sorumlu olabilir. İtalya'da edinilmiş methemoglobinemi hastası 19 bebeği kapsayan bir araştırma, zehirlenmelerin 16'sının (yüzde 84) iyi muhafaza edilmemiş (örneğin, buzdolabında dondurulup çözülmüş) ev yapımı sebze suyunun veya diğer sebze kaynaklarının tüketilmesinden kaynaklandığını ortaya çıkardı.

      *Mantarlar – Gyromitrin içeren mantarlar methemoglobinemiye neden olabilir, ancak bu genellikle mantar zehirlenmesinin diğer belirtilerinden daha az önem taşır.

      *Diğer gıdalar – Koruyucu olarak nitrit kullanan bazı dondurularak kurutulmuş gıdalarda methemoglobinemi meydana gelebilir. Böyle bir vaka, dondurularak kurutulmuş çamur balığı yiyen bir kadında rapor edilmiştir .

      *Sodyum nitrit zehirlenmesi – Sodyum nitrit şu şekilde kullanılır: bir gıda koruyucusu ve kasıtlı olarak yutulması vakaları ciddi methemoglobinemi ile sonuçlanmıştır . Tedavi diğer edinsel methemoglobinemilere benzer, ancak ciddi vakalarda (örn. hemodinamik dengesizlik) antidotal uygulama veya etkinin başlaması beklenirken pRBC'lerin erken transfüzyonu yararlı olabilir.Sodyum nitrit aynı zamanda siyanür zehirlenmesinin tedavisinde kullanılan bir panzehir kiti olan Nithiodote'un da bir parçasıdır. Tercihen siyanürü bağlayan methemoglobin oluşumunu terapötik olarak indüklemek için sodyum nitrit uygulanır.

     *İlaçlar – Yasadışı uyuşturucular amil nitrit veya izobutil nitrit içerebilir ve bunların neden olduğu rapor edilmiştir.. Solunan amil nitritler "patlayıcılar" olarak adlandırılabilir; veya Pig Black, Everest Brutal, Amyl24, Pur Amyl, Jungle Juice, Extreme Formula, HardWare, Quick Silver, Double Scorpio, RUSH, Super RUSH ve diğerleri gibi isimler altında pazarlanmaktadır.

     *Antifriz – Antifriz nitrit veya nitrat içerebilir. Bir vaka raporu, antifriz içen ve spesifik antifriz ürünündeki nitritler veya nitratlar nedeniyle methemoglobinemiye sahip olduğu tespit edilen bir kişiyi tanımladı, ancak bunlar yüzde 1'in altındaki konsantrasyonlarda mevcut olduğundan güvenlik veri sayfasında içerik maddeleri olarak listelenmedi . Antifrizin (yanlışlıkla su olduğu düşünülmüştür) yanlışlıkla yutulmasına bağlı methemoglobinemi vakaları da rapor edilmiştir

     *Anilin boyaları ve diğer kimyasallar — Nadir de olsa bazı solventler, boyalar, pestisitler ve diğer kimyasallar methemoglobinemiye neden olabilir. Anilin ve türevleri (örneğin anilin boyaları, aminofenol, fenilhidroksilamin) endüstride kullanılan oldukça toksik oksidan bileşiklerdir.Bir vaka raporunda boya ve boya döküm fabrikasında çalışan bir kadında ölümcül methemoglobinemi tanımlandı . Başka bir vaka raporunda keyif verici ilaçlardaki anilin nedeniyle methemoglobinemi tanımlandı.Kazayla veya kasıtlı olarak yutulmaya ek olarak, anilin boyaları ve diğer kimyasallar deriden veya akciğerlerden sistemik olarak emilebilir, bu da maruziyetten sonra 20 saate kadar devam edebilen aşırı yüksek methemoglobin konsantrasyonlarına yol açabilir ve tedaviye nispeten dirençli.

    *Başka bir vaka raporunda, yüzde 70 etanollü cilt dezenfektanının (alkol elde etme aracı olarak) yüzde 0,5'ini klorheksidin içen bir kişide methemoglobinemi tanımlandı yazarlar klorheksidinin p-kloroanilin'e bozunduğunu belirtmişlerdir.

 

                                                                             *Klinik Belirtiler*

 MetHb, oksijenin reversibl bağlanma kapasitesini engeller ve ayrıca geriye kalan hemoglobinin oksijene karşı afinitesini de değiştirir . Methemoglobinemi oksijen dissosiyasyon eğrisinde sola doğru bir kayma oluşturur. Klinik belirtiler oluşan metHb’in oksijen bağlayamaması nedeniyle ortaya çıkar. Klinik belirtilerin şiddeti; metHb miktarına, oluşma süresine ve kişinin kardiyorespiratuvar ve hematopoetik sistemine bağlı olarak değişir. Genellikle metHb total hemoglobinin %15-20'si olmadıkça klinik belirti vermez .

Çeşitli methemoglobin düzeylerinde aşağıdaki belirtiler görülür:

• %15'e kadar: cildin grileşmesi

• %15 ila %20: siyanoz belirginleşir ve kan çikolata-kahverengi bir renge sahiptir

• %20 ila %50: halsizlik, baş dönmesi

• %50 ila %70: aritmiler, asidoz, konvülsiyonlar ve koma meydana gelebilir

• %70'in üzerinde: ölüm ve serebral anoksi meydana gelebilir

Yorgunluk, düşkünlük, dispne, taşikardi, baş ağrısı ve dönmesi metHb formunun %20-50 düzeylerine yükselmesi durumunda görülür. Çok az da olsa methemoglobinemi koma ve ölümle sonuçlanabilir.

Hastalarda genellikle hipoksinin klinik semptomları görülmez. Sadece dudaklarda ve parmak uçlarında mavi-kahverengi görünümünde siyanoz vardır. Genelliklr tansiyonda, nabız sayısında ve solunum sayısında belirli değişiklikler görülmemiştir.

MetHb’in böbreğe zararlı olup olmadığı noktasında farklı görüşler ortaya atılmaktadır. Bazı araştırmacılar methemoglobineminin eritrositlerde hemolize neden olduğu ve buna bağlı olarak böbrekte harabiyet yaptığı düşüncesindedirler. Fakat methemoglobinemi ile böbrek bozukluğu arasında bir ilişkinin olmadığı yönündeki görüşlerde olmakla birlikte bu görüş daha fazla desteklenmektedir

 

                                                                                        *Tanı*

   Tanı kardiyovasküler ve solunumsal yönden bir hastalığı olmayan ve oksijen tedavisine cevap vermeyen siyanozun görülmesi ile konur. Aile hikayesi olanlar herediter methemoglobinemiyi düşündürürken, ilaç ve şimik maddelerle meydana gelen methemoglobinemi ise akkiz şekli düşündürür.

-Kan klasik olarak “çikolata kahverengi” bir görünüme sahip olacaktır Aşağıdaki testleri edinin -Parmak ucu glikozu -Laktat -Kooksimetri ile kan gazı (venöz veya arteriyel) (methemoglobin [MetHb] düzeyi) -Daha yüksek MetHb düzeyleri genellikle daha ciddi hastalıklarla ilişkilidir -MetHb > %10 = siyanoz >%35 = baş ağrısı, yorgunluk, baş dönmesi ve nefes darlığı >%60 = aritmiler, nöbetler, uyuşukluk ve sersemlik > %70 = damar çökmesi ve ölüm -PaO2'nin arteriyel kan gazından nabız oksimetresine kadar karşılaştırılması bir "doygunluk boşluğu" gösterebilir -Satürasyon boşluğu: Arteriyel kan gazından gelen PaO2, kandaki çözünmüş oksijeni yansıttığından, nabız oksimetresindeki düşük SpO2 (%85-%90) değerine rağmen normal bir PaO2 olabilir. -İdrarda gebelik, uygun olduğu şekilde Metilen mavisi bir teratojendir -Anemiyi değerlendirmek için tam kan sayımı -Methemoglobinemiye neden olan birçok oksitleyici ajan aynı zamanda hemolize de yol açabilir. -Böbrek fonksiyonunu değerlendirmek için temel metabolik panel -Doku hipoksemisinden kaynaklanan diğer uç organ hasarına ilişkin kanıtları tespit edecek laboratuvarlar -Karaciğer fonksiyon testleri -Troponin -Görüntüleme Testleri -Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ve akciğer ödeminin yanı sıra hipoksinin diğer nedenlerini değerlendirmek için göğüs röntgeni Diğer Tanı Testleri -Göreceli hipoksemiden kaynaklanan kalp iskemisi için elektrokardiyogram (EKG)

 

                                                                                                                   Tedavi

Methemoglobinemi genellikle lokal anestezik ajanın uygulanmasından 2-3 saat sonra maksimum düzeye erişir. Herhangi bir tedavi yapılmasa da 24 saat içerisinde methemoglobinemiye bağlı klinik semptomlar kendiliğinde kaybolur. Fakat %1'lik metilen mavisinden, kg başına 1-2 mg, yavaş yavaş i.v. uygulanırsa genellikle 1-2 saat içinde siyanoz tablosu kaybolur. Bu zaman içerisinde klinik semptomlar geçmediğinde ikinci doz, kg başına 2 mg'dan verilir. Yanıt yetersizse bir saat sonra ikinci doz tekrarlanabilir. 7 mg/kg'ı aşmayın.

Metilen mavisi, kofaktör olarak NADPH kullanan ve sitokrom b5 redüktaz enziminden ayrı olan bir başka redüktaz sistemini kullanarak methemoglobin düzeyini düşürür ve tedavinin en önemli bölümünü oluşturmaktadır.

Tedavisinde metilen mavisinin i.v. olarak 1-2 mg/kg’dan kullanımının yanında askorbik asitin 2 mg/kg’dan i.v. kullanımı da uygulanmaktadır

Lokal anestezik uygulaması sırasında genel anestezi ve resüsitasyon araçlarının mutlaka hazır bulundurulması gerektiği unutulmamalıdır.

Hiperbarik oksijen tedavisi kandaki çözünmüş oksijen miktarını artırarak yardımcı olabilir. En ciddi şekilde etkilenen hastalarda kan değişimini düşünün. Bu üçüncü basamak bir tıp merkezi gerektirebilir