Miksödem koması, günümüzde artan sağlık taramaları ve farkındalık nedeniyle nadir karşılaşılan, ancak geliştiğinde mortalitesi uygun tedaviye rağmen %20-%50 arasında değişen mental durumda bozulma, hipotermi ve diğer birçok semptomla karakterize şiddetli hipotiroidizm tablosu olarak tanımlanır.

Miksödem koması gelişen hastaların demografik özellikleri genel olarak hipotiroidzim ile benzerdir.

Sıklıkla yaşlı kadınlar etkilenir.

Uzun süre tedavi edilmemiş hipotiroidi hastalarında çoğunlukla tetikleyici faktörlerin eklenmesiyle adaptif mekanizmaların yetersiz kalması sonucu gelişir. Tetikleyici faktörler olarak enfeksiyon, soğuk maruziyet, travma, ilaçlar(sedatif anestetik yada narkotik ilaçlar, lityum, fenitoin, amiodaron gibi), cerrahi, gastrointestinal kanama, yanık sayılabilir. Santral hipotiroidi ve pembrolizumab ilişkili de gelişebilir.

KLİNİK BULGULAR

Miksödem komasının ayırt edici özellikleri mental durumda bozulma ve hipotermidir, ancak hipotansiyon, bradikardi, hiponatremi, hipoglisemi ve hipoventilasyon da sıklıkla mevcuttur.

Deride ve diğer dokularda anormal albümin ve glikozaminoglikan birikintileri (miksödem) ile birlikte gode bırakmayan ödeme sekonder ellerde ve yüzde şişlik, kalınlaşmış bir burun, şişmiş dudaklar ve makroglossi saptanabilir.

Tetikleyici bir enfeksiyon veya başka bir akut hastalık olasılığı her zaman göz önünde bulundurulmalıdır;

Bununla birlikte, hastanın enfeksiyonu olan her hastada ateş yüksekliği olmayabileceği akılda tutulmalıdır. Soğuğa maruziyet termoregulasyonunun sağlanamaması nedeniyle vücut sıcaklığının düşmesiyle sonuçlanır. Hipotermi varlığı vücut sıcaklığındaki düşüklük saptanmasının yanı sıra aktif enfeksiyona ateş yanıtının oluşturulamamasıyla da kendini gösterebilir.

Hipoterminin derinliği yüksek mortalite ile ilişkilidir. Hastalar sıklıkla koma halinde bulunmazlar, ancak değişik derecelerde bilinç değişikliği gösterirler. Bu genellikle letarji ve obtundasyon ile konfüzyon şeklindedir. Alternatif olarak, miksödem çılgınlığı olarak adlandırılan belirgin psikotik özelliklerle daha aktif bir sunum ortaya çıkabilir. Tedavi edilmeyen hastalarda koma tablosu görülebilir. Bazen eşlik eden hiponatremiye bağlı olarak fokal veya jeneralize nöbetler meydana gelebilir ve status epileptikus bildirilmiştir.

hastada hipotermi mevcuttur. Hipoterminin şiddeti, mortalite ile ilişkilidir. Respiratuvar asidoz ile hipoventilasyon, esas olarak hipoksi ve hiperkapniye ventilatuar yanıtın azalmasıyla birlikte solunum dürtüsünün merkezi depresyonundan kaynaklanır. Katkıda bulunan diğer faktörler arasında solunum kaslarının zayıflığı, makroglossinin neden olduğu mekanik tıkanıklık, plevral efüzyon ve uyku apnesi yer alır. Bazı hastalar mekanik ventilasyona ihtiyaç duyar. Hava yolunun açıklığının sağlanması, farenksin miksödemi nedeniyle komplike olabilir.

Hipotiroidi hastalarında kardiyak kontraktilite azalmasıyla ejeksiyon fraksiyonunda azalma, bradikardi,

bazı hastalarda perikardiyal efüzyon gelişmesine bağlı kalp seslerinin derinden alınması görülebilir. Artmış sistemik vasküler rezistans nedeniyle diyastolik hipertansiyon ve nabız basıncında azalma görülür. Kapiller geçirgenlik artmasıyla plazma volümünde azalma, asit, perikardiyal efüzyonve pretibiyal ödem gelişebilmektedir. Aşikar konjestif kalp yetmezliği, önceden kalp hastalığı yokluğunda oldukça nadirdir. Bu muhtemelen hipotiroidizmde oksijenasyon ve kalp debisi için daha düşük doku talebinden kaynaklanmaktadır. Klinik belirtileri arasında kalp seslerinde azalma, elektrokardiyogramda (EKG) düşük voltaj ve akciğer grafisinde büyük bir kalp silueti yer alır.

Azalmış intravasküler volüm nedeniyle glomeruler filtrasyonda azalma, gastrointestinal ödem ve motilitede azalma nedeniyle malnutrisyon, gastrik atoni ve paralitik ileus, soğuk, kaba, kuru cilt, derin tendon reflekslerinin azalması diğer klinik bulgulardır.

TANI

Miksödem koma tanısı başlangıçta öykü, fizik muayene ve diğer koma nedenlerinin dışlanmasına dayanır. Tanıdan şüphelenilen hastalarda tiroid fonksiyon testleri tanıyı doğrular.

Hipotermi, hiponatremi ve/veya hiperkapnisi ile beraber koma veya depresif mental durumu olan herhangi bir hastada miksödem koması akla gelmelidir. Olası miksödem koması varlığına ilişkin önemli ipuçları, bir tiroidektomi skarının varlığı veya radyoiyodin tedavisi veya hipotiroidizm öyküsüdür. Aile üyelerinden alınan öyküde sıklıkla tiroid disfonksiyonunun öncül semptomları ve ardından ilerleyici letarji, stupor ve koma tablosu mevcuttur.

Serum T4 konsantrasyonu genellikle çok düşüktür. Serum TSH konsantrasyonu, primer hipotiroidizmi

gösterecek şekilde yüksek olabilir veya santral hipotiroidizmi gösterecek şekilde düşük, normal veya biraz yüksek olabilir. Miksödem komasında TSH düzeyi geniş spektrumda olabileceğinden tanı ve hastalığın ciddiyeti ile TSH düzeyi ilişkili değildir.

Santral hipotiroidizmi olan hastalarda ilişkili hipopituitarizm ve sekonder adrenal yetmezlik olabilir. Ayrıca, şiddetli hipotiroidizmde strese hipofizer ACTH yanıtı bozulabilir. Ek olarak, otoimmün aracılı primer hipotiroidizmi olan hastalarda eşlik eden primer adrenal yetmezlik olabilir.

İdeal olarak kortizol, kosintropin uygulamasından önce ve sonra ölçülmelidir.

Diğer laboratuvar bulguları arasında hiponatremi, anemi, hipoglisemi, hiperlipidemi, kreatinin yüksekliği bulunabilir. Beyin omurilik sıvısından örnek alınmışsa (genellikle ateşi ve mental durum değişiklikleri olan bir hastada enfeksiyonu ekarte etmek için), protein seviyelerinde orta düzeyde artış (<100 mg/dL) görülebilir. Hastaların yaklaşık yarısında hiponatremi mevcuttur. Şiddetli olabilir ve mental durumdaki azalmaya katkıda bulunabilir. Hiponatremi uygunsuz  antidiüretik hormon fazlalığı veya eşlik eden adrenal yetersizlik sonucu gelişir. Tek başına hipotiroidizmin kendisi veya daha sıklıkla otoimmün adrenal hastalık veya hipotalamik-hipofizer bozukluğa bağlı adrenal yetmezlik sonucu hipoglisemi görülebilir. Varsayılan mekanizma azalmış glukoneogenezdir, ancak açlık ve enfeksiyon durumu da buna katkıda bulunabilir.

Elektrokardiyogramda bradikardi, düşük voltaj, nonspesifik ST-T değişiklikleri, değişen derecelerde atrioventriküler blok ve uzamış QT saptanabilir. Akciğer grafisinde büyük bir kalp silueti görülebilir. Nöbetlerin yokluğunda elektroensefalogram (EEG) bulguları nonspesifiktir, amplitüd yavaşlar ve azalır, nadiren trifazik dalgalar olur.

Miksödem koması tanısı konan sınırlı sayıda hastayı temel alan bir miksödem koma tanısal skorlama sistemi önerilmiştir. Puanlama sisteminde, presipitan bir olayın varlığı; hipoterminin derecesi; letarji, obtundasyon, stupor veya koma; bradikardinin derecesi, elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri, perikardiyal veya plevral efüzyonlar, kardiyomegali veya hipertansiyon; anoreksi, azalmış bağırsak hareketliliği veya paralitik ileus; ve hiponatremi, hipoglisemi, hipoksemi, hiperkapni veya düşük glomerüler filtrasyon hızı (GFR) için puanlar verilir. Önerilen puanlama sisteminde ≥60 puan, potansiyel olarak MC için tanısaldır, oysa 45 ile 59 arasındaki puanlar, MC riski taşıyan hastaları gösterebilir. Ancak bu skorlama sisteminin en önemli limtasyonu az sayıda hastadan türetilmiş olmasıdır.

TEDAVİ

Miksödem koması, tedaviyle bile ölüm oranı yüksek olabilen bir endokrin acil durumdur. Bu nedenle, miksödem komasından şüpheleniliyorsa, laboratuvar onayı beklenmeden hemen tedaviye başlanmalıdır. Tiroid hormon tedavisi, glukokortikoid tedavisi (birlikte var olan adrenal yetmezlik olasılığı dışlanana kadar), destekleyici tedbirler ve birlikte var olan sorunların uygun yönetimi tedavinin bileşenleridir.

Tiroid hormon tedavisi

Bu hastalarda optimal tiroid hormon tedavisi tartışmalıdır, çünkü miksödem koması çok nadirdir ve farklı tedavi rejimlerinin etkinliğini karşılaştıran klinik çalışma yoktur. Tek başına levotiroksin (T4) tedavisi veya liotironin (T3) ve T4’ün birlikte başlanmasını öneren farklı görüşler mevcuttur.

T3’ün biyolojik aktivitesi daha fazla olduğu ve etki başlangıcı T4’ten daha hızlı olduğu için her iki hormonun birlikte verilmesi mantıklı olabilir. Ayrıca, T4’ün T3’e dönüşümü hem hipotiroidizm hem de eşzamanlı herhangi bir tiroid dışı hastalık [nonthyroidal illness) nedeniyle bozulmuş olabilir. Diğer taraftan, T4’ten T3’e dönüşümdeki azalma, ağır hastalık karşısında koruyucu bir adaptasyon olabilir. T3 uygulanırsa, aşırı replasmanın önlenmesi önemlidir. Miksödem koması olan 11 hastanın incelendiği retrospektif bir çalışmada, tedavi sırasındaki yüksek serum T3 konsantrasyonları mortalite ile korele bulunmuştur.

Gastrointestinal absorpsiyon bozulabileceğinden, T4 veya verilecek ise T3 intravenöz olarak verilmelidir.

Miksödem koması olan hastalarda tiroid hormon tedavisinin optimal dozu belirsizdir. Hem çok yüksek (T4 >500 mcg, T3 ≥75 mcg) hem de çok düşük dozlar, ara dozlardan daha az etkili görünmektedir

Başlangıçta T4’ün 200 ila 400 mcg lik yükleme dozu intravenöz olarak uygulanabilir, ardından kişinin günlük alması gereken replasman dozunun (1.6 μg/kg) %75’i ile intravenöz olarak tedaviye devam edilebilir. Daha hafif ve daha yaşlı hastalarda ve kardiyak komplikasyon (miyokard enfarktüsü, aritmi) riski taşıyanlarda doz aralığının alt sınırı tercih edilir. Oral tedavi, ancak hasta klinik olarak iyileştikten sonra uygulanabilir.

Miksödem komalı hastalarda tiroksinin triiyodotironine dönüşümünün azalabileceği ihtimali göz önünde bulundurularak T4 ek olarak intravenöz T3 verilebilir. Tedavi sırasında yüksek serum triiyodotironinin mortalite ile ilişkisi göz önüne alındığında, yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.

T3 verilecek ise; başlangıç dozu 5 ila 20 mcg, ardından sekiz saatte bir 2.5 ila 10 mcg’dir; yaşlı hastalar ve eşlik eden kardiyovasküler hastalığı olanlar için daha düşük dozlar seçilir. Klinik düzelme olana ve hasta stabil olana kadar T3’e devam edilir.

Hedeflenecek terapötik son noktalar, esas olarak, etkilenen çeşitli organ sistemleriyle ilgili klinik parametreler olmalıdır (örn: mental durum, sıcaklık, solunum fonksiyonu, kardiyovasküler durum, elektrolitler ve tiroid durumunun biyokimyasal ölçümleri gibi).

Klinik ve biyokimyasal iyileşme tipik olarak bir hafta içinde belirgindir. Tedavinin işe yaradığını ve çok yüksek T3 düzeylerinden kaçınıldığını doğrulamak için her bir iki günde bir serum T4 ve T3 düzeyinin ölçülmesi mantıklıdır.

TSH’nin düşme eğilimi göstermemesi veya tiroid hormon seviyelerinin düzelmemesi, levotiroksin tedavisini artırmanın ve/veya liotironin tedavisini eklemenin endikasyonları olarak kabul edilebilir. Diğer taraftan yüksek serum triiyodotironin düzeyleri, güvenlik endişeleri göz önüne alındığında tedaviyi azaltmak için bir göstergedir.

İyileşme sağlandıktan sonra (mental durum düzelir, pulmoner ve kardiyak fonksiyon düzelir), hasta tek başına oral T4 ile tedavi edilebilir. Başlangıç oral T4 dozu vücut ağırlığına, yaşa, eşlik eden kardiyovasküler hastalığa ve son intravenöz doza göre belirlenmelidir. Kararlı durumda intravenöz dozdan oral doza geçilirken oral dozun yalnızca yüzde 75 ila 80’inin gastrointestinal sistemden emildiği akılda tutulmalıdır.

Ülkemizde tiroid hormonlarının intravenöz preparatı bulunmamaktadır. Ancak miksödem koma tedavisinde intravenöz T4’e ulaşılamadığı durumlarda oral T4 tedavisinin de etkin bir tedavi seçeneği

olduğunu gösterir vaka serileri mevcuttur (25,26). Bu vakalarda başlangıçta 300-500 mcg lik yükleme dozu ile T4 oral olarak verilmiştir.

Glukokortikoid tedavisi

Miksödem koma tedavisinin bir parçası olarak adrenal yetmezlik olasılığı ortadan kaldırılıncaya kadar, stres dozunda glukokortikoidler verilmelidir.

Destekleyici önlemler

Bu önlemler arasında yoğun bakım ünitesinde tedavi, gerekirse mekanik ventilasyon, elektrolitler ve glukoz dahil intravenöz sıvıların makul bir şekilde uygulanması, hipoterminin düzeltilmesi ve altta yatan herhangi bir enfeksiyonun tedavisi yer alır. Plazma sodyum konsantrasyonunda daha fazla azalmayı önlemek için hiponatremik hastalarda dilüe sıvılardan kaçınılmalıdır. Hipoterminin düzeltilmesi için battaniye ile pasif ısıtma tercih edilir. Aktif yeniden ısıtma, vazodilatasyon ve hipotansiyonda kötüleşme riski taşır. Hipotansiyon genellikle tiroid hormon tedavisi ile saatler veya günler içinde düzelir. Sıvılara yanıt vermeyen şiddetli hipotansiyon, T4’ün etkisi ortaya çıkana kadar vazopresör bir ilaçla tedavi edilmelidir. Uygun kültürlerin negatif olduğu kanıtlanana kadar ampirik antibiyotik uygulaması düşünülmelidir.

Kaynakça:

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KILAVUZU-2023   Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği ISBN: 978-605-66410-3-9 7. Baskı: Mayıs 2023