Klinik Rehber Logo
Onkolojik Aciller
NÖTROPENİK ATEŞ
İçindekiler


                                 NÖTROPENİK ATEŞ


Anahtar noktaları

  • Sitotoksik kemoterapi alan hastalarda FN (febril nötropeni) yaygındır
  • FN, nötropeni artı ateşin varlığıyla belirlenir; bu, ağızdan tek bir ateşin 38,3°C'nin üzerinde olması veya 1 saatten uzun süren 38°C'nin üzerinde bir ateşin olması olarak tanımlanır.
  • FN çok çeşitli bakteriyel, fungal ve viral enfeksiyonlardan kaynaklanabilir; Vakaların %20 ila %30'unda etken bir patojen tanımlanır
  • FN için tanısal çalışma, uygun tedaviyi kolaylaştırmak için en olası nedensel bulaşıcı organizmayı tanımlamayı amaçlamaktadır.
  • FN belirlendikten ve kültür için kan alındıktan sonra acil ampirik antibiyotik tedavisi başlatılmalıdır; teşhis çalışmasıyla eş zamanlı olarak gerçekleştirilebilir
  • Enfeksiyona ilişkin klinik endişe varsa ve hasta FN için katı kriterleri karşılamıyorsa antibiyotik tedavisi durdurulmamalıdır.
  • Ateşin enfeksiyöz olmayan diğer nedenleri (örneğin ilaçlar, Sweet sendromu, malignite, miyeloid yeniden yapılanma sendromu) da dikkate alınmalıdır ancak bunlar dışlama tanılarıdır.
  • Risk sınıflandırması ve ampirik antimikrobiyal tedavinin hemen başlatılması kritik öneme sahiptir; Tedavideki gecikmeler kötü sonuçlara ve artan mortaliteye neden olabilir
  • Ampirik tedavi genellikle bir antipsödomonal β-laktam ile başlar; Uygun doz ve doz aralığı önemlidir
  • Hemodinamik olarak stabil olmayan veya kritik hastalığı olan hastalar için, antipsödomonal β-laktam artı vankomisin ile aminoglikozit içeren veya içermeyen ve antifungal içerikli veya içermeyen geniş spektrumlu kapsam önerilir.
  • FN'li ve hematolojik malignansili hastalarda ateşin düşmesine kadar geçen ortalama süre yaklaşık 5 gündür; Bir hasta klinik olarak stabilse tedavide ampirik değişiklikler gerekli değildir
  • Bununla birlikte, daha önce teşhis edilmemiş enfeksiyon için günlük değerlendirme ve değerlendirme yapılmalı ve yeterliliği sağlamak için tedavi gözden geçirilmelidir (örn. dozlama ve terapötik ilaç takibi).
  • Bir patojen tespit edilirse antibiyotik tedavisi bu patojeni hedef alacak şekilde ayarlanmalıdır.
  • Antibiyotik tedavisinin süresi klinik gidişata ve spesifik endikasyona bağlıdır
  • Belirli klinik senaryolarda varsa santral venöz kateter çıkarılmalıdır.
  • 4 günden uzun süren inatçı ateş, yeterliliği sağlamak için antibiyotik dozunun gözden geçirilmesini, dirençli organizmaları kapsayacak şekilde kapsamın genişletilmesini ve potansiyel invazif mantar hastalığı da dahil olmak üzere yeni veya kötüleşen enfeksiyon bölgelerinin değerlendirilmesini gerektirmektedir.
  • Doğrulanmış risk değerlendirme kriterlerine göre yüksek risk altında olduğu belirlenen hastalar ve tanımlanan diğer yüksek riskli klinik özelliklere sahip olanlar için yatarak tedavi yönetimi önerilir.
  • Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar için uygun antimikrobiyal profilaksi ve aşılama, enfeksiyonu önlemek için önemli önlemlerdir.

Alarm İşaretleri ve Belirtileri

  • Kemoterapiye bağlı nötropenik ateş başlı başına acil bir durumdur ve derhal değerlendirmeyi ve ampirik antibiyotik tedavisinin başlatılmasını gerektirir.
  • Hemodinamik instabilitesi ve çoklu organ yetmezliği olan hastaların ölüm riski yüksektir
  • Birden fazla komorbiditenin varlığı komplikasyon olasılığını artırır
  • Nükseden veya dirençli hastalığı olan hastalar komplikasyon açısından daha yüksek risk altındadır

Temel Bilgiler

Terminoloji

  • Nötropeni, ANC (mutlak nötrofil sayısı) cinsinden tanımlanabilir.
    • Nötropeni: ANC 1000 ila 1500 hücre/mm3'ten az3
    • Şiddetli nötropeni: ANC'nin 500 hücre/mm3'ten az3 veya ANC'de 500 hücre/mm2'nin altına beklenen düşüş 3 önümüzdeki 48 saat içinde
    • Derin nötropeni: MNS 100 hücre/mm3'ten az3
  • Uzamış nötropeni: 7 günden uzun süren nötropeni
  • Ateş, tek bir ağızdan 38,3°C'nin üzerinde ateş veya 1 saatten uzun süren 38°C'nin üzerinde bir vücut sıcaklığı olarak tanımlanır.
  • Febril nötropeni ve nötropenik ateş eş anlamlıdır ve ateş artı nötropeninin varlığını ifade eder.
  • İlk nötropenik ateş: kemoterapinin neden olduğu nötropeninin belirli bir döneminde ilk ateş atağı
  • Kalıcı nötropenik ateş sendromu: Şiddetli komplikasyon açısından yüksek risk altındaki nötropenili hastalarda en az 5 günlük başlangıç ​​ampirik geniş spektrumlu antibakteriyel tedaviden sonra veya düşük risk altında olanlarda en az 2 gün sonra ateşsiz ateş atağı
  • Nükseden nötropenik ateş sendromu: Geniş spektrumlu antibakteriyel tedavi sırasında ilk ateşin düşmesinden sonra tekrarlayan ateşli atak

Epidemiyoloji

  • Sitotoksik kemoterapi alan hastalarda febril nötropeni yaygındır
  • İnsidans oranı altta yatan tanıyla ilişkilidir
    • Akut miyeloid veya lenfositik lösemi veya miyelodisplastik sendromu olan hastalarda %85 ila %95
    • Yüksek dereceli lenfoma hastalarında %35 ila %71
    • Hodgkin lenfoma, Hodgkin olmayan lenfoma ve multipl miyelom hastalarında %15 ila %26
    • Katı organ tümörlü hastalar arasında görülme sıklığı yumuşak doku sarkomlu hastalarda en yüksektir (%27).
    • Diğer katı organ maligniteleri olan hastalar arasında görülme sıklığı %1 ila %12'dir.

Etiyoloji ve Risk Faktörleri

Etiyoloji

  • Vakaların %20 ila %30'unda etken bir patojen tanımlanır
  • Enfeksiyonların çoğunluğu muhtemelen gastrointestinal sistem, akciğerler veya derideki endojen floradan kaynaklanmaktadır.

Bakteriyel enfeksiyonlar

  • Bakteriyemi, uzun süreli (7 günden fazla) veya derin nötropenisi olan kişilerde daha yaygındır.
  • GNR'lerin (gram negatif çubuklar) neden olduğu enfeksiyonların oranı son 50 yılda değişti
    • GNR'ler 1960'larda ve 1970'lerde tanımlanabilir enfeksiyonların çoğunluğunu oluşturuyordu
    • Gram pozitif patojenler 1980'lerde ve 1990'larda daha yaygın hale geldi
    • Daha yeni veriler, merkezler arasında önemli farklılıklar olmasına rağmen, GNR enfeksiyonlarının oranlarında artışa doğru bir eğilim olduğunu göstermektedir.
      • 2005'ten 2011'e kadar yapılan çalışmaların sistematik bir incelemesi, gram pozitif patojenlerin neden olduğu kan dolaşımı enfeksiyonlarının GNR'lere oranının 60:40 olduğunu buldu.
      • Yakın zamanda yapılan diğer sistematik incelemelerde GNR'ler, özellikle antimikrobiyal profilaksi kullanmayan merkezlerde en sık tanımlanan patojenler olmuştur
      • Koagülaz negatif Staphylococcus türleri en sık tanımlanan kan dolaşımı izolatlarıdır ancak Enterobakterler (Escherichia coli) , Klebsiella türleri ve Enterobacter türleri) tanımlanabilir enfeksiyonun sık görülen nedenleri olmaya devam etmektedir
        • Avrupa hematoloji merkezlerinde koagülaz negatif Staphylococcus türleri bakteriyemi vakalarının ortalama %25'inden sorumludur ve Enterobakterler ortalama %24'ten sorumludur %
        • Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus türleri ve viridans streptokoklar bakteriyemi epizodlarının sırasıyla %10, %6, %5 ve %5'inden sorumludur
    • İlaca dirençli organizmaların neden olduğu enfeksiyonların görülme sıklığında artış gözlemlenmiştir
      • Buna gram negatif patojenler dahildir:
        • Florokinolon dirençli GNR'ler
        • Genişletilmiş spektrumlu β-laktamaz üreten Enterobakterler
        • Karbapenem dirençli Enterobakterler
        • Çoklu ilaca dirençli Pseudomonas aeruginosa
        • Laktozu fermente etmeyen GNR'ler, örneğin Stenotrophomonas maltophilia ve Acinetobacter baumannii
      • Dirençli gram pozitif patojenlerin örnekleri şunları içerir:
        • MRSA
        • Vankomisine dirençli Enterococcus faecium
        • Penisiline dirençli viridans streptokoklar
    • Anaeroblar kültürde nadiren tanımlanır ancak bazı nötropenik ateş sendromlarında patogenezde önemli katkılarda bulunurlar:
      • Nötropenik enterokolit (tiflit olarak da bilinir)
      • Perirektal enfeksiyon
      • Sinüzit
      • Periodontal enfeksiyon
    • Merkezler arasındaki farklılıklar önemlidir ve profilaksi ve ampirik tedaviye ilişkin kararlara merkeze özgü epidemiyolojik veriler dahil edilmelidir.

Mantar enfeksiyonları

  • İnvaziv mantar hastalığı nötropenik ateşin önemli bir nedenidir ve yüksek morbidite ve mortalite ile ilişkilidir.
    • Nötropeni derinliği ve süresi arttıkça risk artar
    • Çoğu zaman nötropeni sırasında daha sonra (1 haftadan fazla) ortaya çıkar ve nadiren başlangıçtaki nötropenik ateşin nedenidir.
    • Candida türleri tarihsel olarak nötropenili hastalarda invazif mantar hastalığının en yaygın nedenidir
    • Antifungal profilaksi artık birçok merkez tarafından yüksek riskli hastalar için yaygın biçimde benimsenmiştir; sonuç olarak epidemiyolojide bir değişim yaşandı; ancak Candida ve Aspergillus türleri hala istilacı mantarların çoğunluğunu oluşturmaktadır nötropenili hastalarda görülen hastalık
      • 1990'larda flukonazol profilaksisinin rutin kullanımı, kandidiyaz sıklığının azalmasıyla birlikte epidemiyolojik bir değişime yol açmıştır.
      • Avrupa'da, akut miyeloid lösemili hastalarda kandidemi görülme oranı %2'nin altına düşerken, invazif aspergilloz görülme oranı %5 ila %24 arasındaydı.
        • Risk, altta yatan hematolojik maligniteye ve küf-aktif antifungal profilaksinin varlığına/yokluğuna göre değişir.
    • İnvaziv mantar hastalığının bildirilen insidans oranı, altta yatan tanıya göre değişir
      • Akut miyeloid lösemi: Profilaksi olmadan %2 ila %21, azol profilaksisi ile %2 ila %6
      • Miyelodisplastik sendrom: Azasitidin ile tüm tedavi serisinde %1,6, şiddetli nötropenisi olan hastalarda %4,1
      • Akut lenfositik lösemi: %6,5
      • Multipl miyelom insidans oranı tarihsel olarak düşüktür, %1'den azdır, ancak mevcut tedavilerle (proteazom inhibitörleri, monoklonal antikor tedavisi ve/veya otolog hematopoietik kök hücre nakli) daha yüksek olabilir.
      • Hodgkin lenfomada görülme oranı %0,7, Hodgkin olmayan lenfomada ise %1,6'dır.
    • Kandidiyaz spektrumu:
      • Mukozal yüzeylerin yüzeysel enfeksiyonu (ör. pamukçuk, özofajit)
      • Gastrointestinal mukozanın bozulmasına veya santral venöz kateterin varlığına bağlı kan dolaşımı enfeksiyonu
      • Tipik olarak nötropeninin çözülmesinden sonra ortaya çıkan, hepatosplenik kandidiyaz olarak da bilinen derin enfeksiyon
    • Candida albicans kandideminin en sık nedenidir; ancakAlbicans olmayan kandidemilerin oranı artıyor
      • Candida glabrata, azollere karşı yüksek direnç oranları veya etkin tedavi için daha yüksek dozlar gerektiren flukonazol duyarlılığının azalması nedeniyle dikkate değerdir
      • Candida krusei doğası gereği flukonazole dirençlidir
    • Aspergilloz genellikle nötropeninin başlangıcından 2 hafta sonra konidiaların (sporların) üst veya alt solunum yoluna inhalasyonu yoluyla ortaya çıkar.
      • Hastalık en sık sinüs veya akciğer hastalığı olarak ortaya çıkar
      • Nadiren Aspergillus travma, yara veya periferik/santral venöz kateter bölgelerinde lokal invaziv yumuşak doku enfeksiyonlarına neden olabilir
    • Mucorales, Fusarium ve kriptik Aspergillus< gibi diğer yaygın olmayan hyalin küfler a i=4> türleri (örneğin, Aspergillus ustus), Scedosporium apiospermumLomentospora (Scedosporium) üretkenleri
      • Çoğunlukla azollere ve diğer antifungal ajanlara dirençlidir
      • Hastanın azol profilaksisi sırasında ani küf enfeksiyonu geçirip geçirmediğini değerlendirin
    • İnvaziv mantar hastalıkları yüksek mortaliteyle ilişkilidir; Vorikonazol öncesi döneme ait geniş, çok merkezli bir retrospektif çalışmada, mantar patojenlerine atfedilebilen ölüm oranları aşağıdaki gibidir::
      • Mukormikoz, %64
      • Fusarium, %53
      • Aspergilloz, %42
      • Kandidemi, %33
    • İstilacı mantar hastalıklarından ölüm oranı azalmış olsa da oranlar hala yüksek. Daha çağdaş çalışmalarda ölüm oranları şu şekildedir:
      • Aspergillus, %15 ila %21
      • Mukormikoz, %49,8 (2010 ile 2020 arasında yayınlanan çalışmalardan)
      • Kandidemi %25'lik hastane içi ölüm oranıyla ilişkilidir
    • Endemik mikoz ve kriptokokoz
      • Hematolojik malignitesi olan hastalarda daha az görülür ancak ciddi enfeksiyona neden olabilir.
      • Termal olarak dimorfik mantarların neden olduğu Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis
      • Maruz kalma riski açısından coğrafi olarak farklı bölgeler
        • Coccidioides türleri güneybatı Amerika Birleşik Devletleri ve kuzey Meksika'da endemiktir
        • Histoplazma, Amerika Birleşik Devletleri'nin orta kesimlerinde, Ohio ve Mississippi Nehri vadilerinde endemiktir, ancak Histoplazma
        • Endemik mikozların ve özellikle koksidioidomikozun coğrafi dağılım aralığı muhtemelen iklim değişikliği nedeniyle genişliyor
      • Cryptococcus neoformans ve Cryptococcus gattii coğrafi olarak her yerde bulunan mayalardır
      • Enfeksiyonlar öncelikle pulmoner hastalıklarla ortaya çıkar, ancak ekstrapulmoner yayılım riski yüksektir.
        • Deri, kas-iskelet sistemi, merkezi sinir sistemi tutulumu
      • Endemik mikozlar, hastalık ve tedaviye bağlı immünsüpresyon bağlamında yeniden aktifleşme yeteneğine sahiptir.
      • Özellikle koksidioidomikoz gibi uzak enfeksiyon geçmişinde bile yeniden aktivasyon mümkündür
      • Risk altındaki hastaların belirlenmesinde kapsamlı bir seyahat ve ikamet geçmişinin elde edilmesi önemlidir.

Viral Enfeksiyonlar

  • Herpesvirüsler, latent enfeksiyonun veya birincil enfeksiyonun yeniden aktivasyonu yoluyla hastalığa neden olabilir.
    • HSV-1, HSV-2
      • Profilaksi yapılmadığı takdirde kemoterapi alan akut lösemili seropozitif hastalarda reaktivasyon oranları yaklaşık %70'tir.
      • Uygun dozda profilaksi uygulandığında enfeksiyonun hızla yayılması nadirdir
      • Mukozal yüzeyleri (oral, özofagus, anogenital) kapsayan ağrılı ülserasyonlar olarak kendini gösterir.
      • Merkezi sinir sistemi veya akciğerler, karaciğer veya diğer iç organların tutulumuyla yayılma mümkündür
    • Varisella zoster virüsü
      • Hematolojik malignitesi olan hastalarda herpes zoster riski genel popülasyona göre 4,8 kat daha fazladır.
      • Hematolojik malignitesi olan hastalarda dissemine zoster (2'den fazla dermatomda döküntü) riski yüksektir.
      • Bir çalışmada hematolojik malignitesi olan hastaların %19,3'ünde yaygın enfeksiyon gözlendi
      • Merkezi sinir sistemi veya akciğerler, karaciğer veya diğer iç organların tutulumuyla yayılma mümkündür
    • Sitomegalovirüs, insan herpes virüsü 6 veya Epstein-Barr virüsünün yeniden aktivasyonunun, allojenik HSCT'den (hematopoietik kök hücre nakli) sonra ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir.
  • CRV'ler (toplumdan edinilen solunum virüsleri)
    • Hematolojik malignitesi olan veya HSCT geçiren hastalarda önemli morbidite ve mortaliteye neden olabilir
    • Hematolojik maligniteli hastalarda CRV görülme sıklığı yüksektir ve mevsimsel eğilimlerle örtüşmektedir.
      • Büyük, ileriye dönük bir çalışmada, allojenik HSCT'den önceki 60 gün içinde hastaların %25'inde CRV'ler tespit edildi
    • Alt solunum yolu tutulumu açısından yüksek risk ve uzun süreli enfeksiyon potansiyeli
    • Tipik semptomlar mevcut olmayabilir ve mevcutsa genellikle spesifik değildir ve virüsler arasında örtüşme vardır.
      • Semptomlar halsizlik, burun akıntısı, burun tıkanıklığı, farenjit, baş ağrısı, ateş, öksürük ve/veya nefes darlığını içerebilir.
    • Nakil öncesi semptomatik CRV enfeksiyonu, nakil sonrası artan mortalite ile ilişkilidir (düzeltilmemiş tehlike oranı, 3,5)
    • Yaygın solunum yolu virüsleri şunları içerir:
      • Grip A, B
      • Solunum sinsityal virüsü A, B
      • İnsan rinovirüsü/enterovirüs
      • Adenovirüs
      • Parainfluenza virüsleri 1 ila 4, insan metapnömovirüsü, mevsimsel insan koronavirüsleri
  • SARS-CoV-2 ve COVID-19
    • HSCT geçirmiş hematolojik malignitesi olan hastalar şiddetli COVID-19 açısından yüksek risk altındadır
    • Esas olarak aşı öncesi döneme ait çalışmaları içeren birleştirilmiş bir meta-analizde vaka ölüm oranı %34 idi.
    • Aşıların ve mevcut tedavi yöntemlerinin bulunmasıyla birlikte mortalite zamanla azaldı; ancak ciddi enfeksiyon ve ölüm oranları genel popülasyona göre hala yüksek
    • Daha yakın tarihli bir çalışmada, COVID-19'un omikron varyantı ile enfekte hematolojik maligniteli hastalarda vaka ölüm oranı %7,9 idi.
    • Hastalar, semptomatik nüksetme riskiyle birlikte polimeraz zincir reaksiyonuyla uzun süreli tespite sahip olabilir
    • Anti-CD20 tedavisi (örneğin, rituksimab, Bruton tirozin kinaz inhibitörleri, ruksolitinib ve venetoklaks) alan hastalar, yetersiz aşı yanıtı açısından özellikle risk altındadır.

Risk faktörleri

  • Kanser ve hematolojik maligniteleri olan hastalarda sıklıkla örtüşen ve enfeksiyon riskini artıran hastalık ve tedaviye bağlı bağışıklık eksiklikleri vardır.
  • Hastalığa bağlı bağışıklık bozuklukları
    • Miyeloid neoplazmlar
      • Mutlak nötropeni olmasa bile hastalarda olgunlaşmamış veya neoplastik miyeloid hücrelerin bolluğu nedeniyle nötrofil fonksiyon bozukluğu vardır.
      • Akut miyeloid lösemi hastalarının yaklaşık üçte birinde ilk tanı anında ateş veya belgelenmiş enfeksiyon vardır
    • Lenfoid neoplazmlar (yani akut lenfoblastik lösemi veya multipl miyelom)
      • Fonksiyonel hipogammaglobulinemi
      • T hücresi fonksiyon bozukluğu ve bozulmuş hücresel bağışıklık
    • Hastalarda sıklıkla dalak disfonksiyonu veya fonksiyonel hiposplenizm vardır.
    • Hiposplenizm ve hipogamaglobulinemi, kapsüllü bakterilerin neden olduğu enfeksiyon riskini artırır
  • Tedaviye bağlı bağışıklık bozuklukları
    • Sitotoksik kemoterapiye bağlı nötropeni
      • Şiddetli ve derin nötropenisi olan hastalarda sistemik bakteri veya mantar enfeksiyonu riski, nötrofil sayısıyla doğru orantılıdır.
    • Kemoterapiye bağlı mukozit ve mukozal bariyerlerin bozulması, translokasyon riski
    • Anti-CD20 tedavisine bağlı hipogamaglobulinemi (örn. rituksimab)
    • Nötrofil fonksiyon bozukluğu ve kortikosteroidlere sekonder bozulmuş hücresel bağışıklık
    • Kan dolaşımı enfeksiyonu için risk faktörü olarak kalıcı santral venöz kateter
    • Sık kan naklinden kaynaklanan aşırı demir yükü ve kök hücre nakli sonrası enfeksiyon riski
    • FN (febril nötropeni) riskiyle ilişkili hastayla ilişkili risk faktörleri
      • Yaş: 65 yaş üstü
      • Kötü beslenme durumu, albümin 35 g/L'nin altında
      • Kötü fonksiyonel durum, Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu performans durumu 2'den büyük
      • 1. döngüdeki FN geçmişi, sonraki kemoterapi döngülerinde FN'de 4 kat artışla ilişkilidir
  • Tedaviye rağmen inatçı, dirençli veya ilerleyici hastalığı olan hastalarda FN riski daha yüksektir Risk Modelleri ve Risk Puanları
    • Tedaviye rağmen inatçı, dirençli veya ilerleyici hastalığı olan hastalarda FN riski daha yüksektir

    Risk Modelleri ve Risk Puanları

  • FN'li (febril nötropeni) tüm hastalar, ciddi komplikasyon (ölüm dahil) gelişme riski açısından değerlendirilmelidir.
    • Bu, ampirik antimikrobiyal tedavi seçimini, tedavi yerini ve tedavi süresini etkiler.
  • FN'li hastaların, 7 günden fazla sürmesi beklenen şiddetli veya derin nötropenisi varsa, genellikle yüksek risk altında olduğu kabul edilir.
  • IDSA (Amerika Enfeksiyon Hastalıkları Derneği), yüksek riskli hastaları aşağıdakilerden herhangi birine sahip olan kişiler olarak tanımlamaktadır:
    • Mutlak nötrofil sayısı 100 hücre/mm'den az3 beklenen süresi 7 günden fazla
    • Aşağıdakileri içeren komorbid durumlar:
      • Hemodinamik dengesizlik
      • Yutmayı engelleyen veya şiddetli ishale neden olan mukozit olarak tanımlanan şiddetli oral veya gastrointestinal sistem mukoziti
      • Karın ağrısı, bulantı, kusma veya ishal dahil olmak üzere gastrointestinal semptomlar
      • Yeni nörolojik değişiklikler veya değişen zihinsel durum
      • Şüpheli intravasküler kateter enfeksiyonu, özellikle tünelli kateter enfeksiyonu
      • Yeni pulmoner infiltrasyon, hipoksi veya altta yatan kronik akciğer hastalığı
      • Aminotransferaz düzeylerinin normalin üst sınırının 5 katından fazla olması olarak tanımlanan karaciğer yetmezliği
      • Kreatinin klerensinin 30 mL/dakikanın altında olması olarak tanımlanan böbrek yetmezliği
  • IDSA'ya göre düşük riskli hastalar, nötropeninin 7 günden kısa sürmesi beklenen, eşlik eden hastalığı olmayan ve karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olmayan hastalardır.
  • Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı kriterleri büyük ölçüde IDSA kılavuzlarını yansıtır ancak aynı zamanda yüksek risk durumunu gösteren aşağıdaki faktörleri de içerir:
    • Tam remisyona girmeyen lösemi veya 2 kürden fazla kemoterapi sonrasında hastalık ilerlemesi gösteren lösemik olmayan herhangi bir kanser olarak tanımlanan kontrolsüz ilerleyen kanser
    • Son 2 ay içinde belirli bağışıklık ve/veya hedefe yönelik tedavilerin (örn. alemtuzumab) kullanımı
  • FN hastalarında risk değerlendirmesi için kullanılan doğrulanmış araçlar arasında MASCC (Çok Uluslu Kanserde Destekleyici Bakım Birliği) skoru, Talcott kuralları ve CISNE (Stabil Febril Nötropeni Klinik İndeksi) yer alır.
    • MASCC puanı, FN'li hastalarda komplikasyon ve ölüm riskini hesaplamak için kullanılan doğrulanmış bir değerlendirme aracıdır
      • Aşağıdakileri içeren ağırlıklı risk faktörleri kullanılarak hesaplanır:
        • Hastanın yaşı
        • Ayakta tedavi ve yatan hasta durumu
        • IV sıvı gerektiren dehidrasyonun olmaması
        • Mantar enfeksiyonu öyküsü olmayan katı tümör veya hematolojik malignite varlığı
        • Hipotansiyonun olmaması
        • Kronik obstrüktif akciğer hastalığının olmaması
        • Başvuru anındaki semptomların subjektif bir değerlendirmesi olan FN yükü
      • Maksimum puan 26 olup, düşük puanlar daha yüksek riske işaret etmektedir; 21'in altındaki puan ciddi tıbbi komplikasyon riskinin yüksek olduğunu öngörüyor
      • Ciddi tıbbi komplikasyonlar: hipotansiyon, solunum yetmezliği, yoğun bakım ünitesine kabul, yaygın damar içi pıhtılaşma, zihinsel durum değişikliği, böbrek yetmezliği ve diğerleri
    • Talcott'un kuralları, kanserli ve FN'li hastaları belirli klinik özelliklere göre yüksek risk ve düşük risk gruplarına ayırıyor
      • Yüksek risk
        • Grup 1: yatan hastalar (ateşin başlangıcında)
        • Grup 2: Tek başına hastaneye yatırılmayı gerektiren akut komorbiditesi olan ayakta tedavi gören hastalar
        • Grup 3: ek hastalığı olmayan ancak kontrol edilemeyen kanseri olan ayakta tedavi gören hastalar
      • Düşük risk
        • Grup 4: Kanseri kontrol altına alınmış ve ek hastalığı olmayan ayakta tedavi gören hastalar
    • CISNE, kemoterapi alan ve FN gelişen katı tümörlü ayakta tedavi gören hastalarda komplikasyon olasılığını tahmin etmek için doğrulanmış bir puanlama sistemidir.
      • Risk faktörleri aşağıdakileri içerir:
        • Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu performans durumu 2 veya daha fazla, 2 puan
        • Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, 1 puan
        • Kronik kardiyovasküler hastalık, 1 puan
        • Şiddetli mukozit (derece 2 veya üzeri), 1 puan
        • Monosit sayısı 200/mm3'ten az3, 1 puan
        • Stres kaynaklı hiperglisemi, 2 puan
      • Risk sınıflandırmasına göre komplikasyon oranı
        • Düşük risk: 0 puan; komplikasyon oranı, %1,1
        • Orta risk: 1 veya 2 puan; komplikasyon oranı, %6,2
        • Yüksek risk: 3 veya daha fazla puan; komplikasyon oranı, %36,1
  • FN'nin ayakta tedavi yönetimine yönelik 2018 Amerikan Klinik Onkoloji Derneği/IDSA ortak kılavuzları, risk sınıflandırmasına yönelik 3 aracın tümünü (MASCC skoru, Talcott kuralları, CISNE) desteklemektedir; ancak MASCC puanı ve Talcott kurallarının bazı hastaları yanlış şekilde düşük risk altında olarak sınıflandırabileceğini unutmayın.
    • Klinik yargının kullanılması gereklidir
    • Sonraki analizlerde, MASCC skoru 21 veya daha yüksek olan hastaların %11'inde veya daha azında ve Talcott'un grup 4'teki hastaların %7'sinde ciddi komplikasyonlar gelişti.
  • CISNE, kemoterapi alan katı organ tümörlü görünüşte stabil hastalar alt grubunda MASCC ve Talcott kurallarıyla karşılaştırıldığında üstün performans özellikleri göstermiştir.

YÖNETMEK

Nötropenik ateşin erken tanınması ve sepsis sendromunun ilerlemesini ve muhtemelen ölümü önlemek için ampirik sistemik antibakteriyel tedavinin derhal başlatılması kritik öneme sahiptir. Nötropenik ateşle başvuran tüm kanser hastalarında, kan kültürleri alındıktan hemen sonra ve diğer tetkikler tamamlanmadan ampirik antibakteriyel tedaviye başlanmalıdır.

İlk değerlendirme

Vücut sıcaklığının elde edilmesi için güvenilir bir yöntem kullanılmalı ve mutlak nötrofil sayısını (ANC) tahmin etmeye yönelik bir mekanizma zorunludur  ile ilgili bölüm; Komplikasyon açısından düşük risk altındaki yetişkin kanser hastalarında nötropenik ateş sendromlarının tedavisi ve önlenmesi", 'İlk değerlendirme' ile ilgili bölüm ve "Nötropenik ateş sendromlarının tedavisi hematolojik maligniteleri olan yetişkinler ve hematopoietik hücre nakli alıcıları (yüksek riskli hastalar)", 'İlk değerlendirme' ve "Kemoterapinin neden olduğu nötropenili erişkinlerde risk değerlendirmesi" yukarıda). Nötropeni riski, nötropenik ateşten kaynaklanan komplikasyon riski ve sepsis riski hızlı bir şekilde değerlendirilmelidir. Bu konular ayrı ayrı daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır. (Bkz.

Hastalara ve onların bakıcılarına, onkologları tarafından triyaj ortamındaki sağlık hizmeti sağlayıcılarını yeni kemoterapi hakkında bilgilendirme talimatı verilmeli ve triyaj ortamındaki sağlayıcılar, bu bilgiyi vermeyen kanser hastalarına yeni kemoterapi hakkında bilgi vermelidir. Nötropenik olma ihtimali olan hastaların belirlenmesi için acil triyaj departmanlarında önceki altı hafta içinde sistemik antineoplastik tedavinin alınması savunulmaktadır.
Nötropenik ateşi ve sepsis sendromu şüphesi olan kanser hastalarının ilk değerlendirmesi ve tedavisi için zamana bağlı algoritma
Algoritma 1

Antibiyotiklerin zamanlaması

Antibiyotikler mümkün olduğu kadar erken verilmelidir. Alman Hematoloji ve Onkoloji Derneği Bulaşıcı Hastalıklar Çalışma Grubu ve Kuzey İrlanda Kanser Ağı kılavuzları, tüm hastalarda kan kültürleri alındıktan hemen sonra ve diğer araştırmalar tamamlanmadan önce ampirik geniş spektrumlu antibakteriyel tedavinin başlatılmasını önermektedir. nötropenik ateşi olan. Uluslararası kılavuzlar, nötropenik ateşle başvuran tüm hastalarda (60 dakika) ampirik antibakteriyel tedavinin uygulanmasını savunmaktadır (). Her iki öneriye de katılıyoruz. Bazı araştırmacılar, başlangıçtaki ampirik antimikrobiyal tedavinin 30 dakika içinde uygulanması gerektiğini ileri sürmüştür.

Nötropenik ateşi olan hastalarda zararı önlemek amacıyla ampirik antibakteriyel tedavinin ilk dozunun uygulanması için en uygun zamanlama bilinmemektedir. Nötropenik ateşi olan hastalarla ilgili ilk çalışmalar, antibiyotiklere başlanmasının geciktirilmesi durumunda ölüm oranlarının yüzde 70'e kadar çıktığını belgeledi.Septik şoklu 2731 hasta (yalnızca yüzde 7'si nötropenikti) üzerinde yapılan retrospektif bir kohort çalışmasında, etkili antimikrobiyallerin başlatılmasındaki her saat gecikme, hayatta kalma oranını yaklaşık yüzde 8 azalttı . Şiddetli sepsis veya septik şoklu yetişkin hastalar arasında hastane içi mortalite, triyajdan uygun antimikrobiyal tedaviye kadar geçen süre bir saat veya daha az olduğunda, 1 saat veya daha fazla süre ile karşılaştırıldığında yüzde 33'ten yüzde 20'ye düştü (olasılık oranı 0,30, %95 GA 0,11-0,83). bir saat. Bir kohort çalışması, ateşli nötropenik hastalarda ampirik antibakteriyel uygulamaya kadar geçen her saat gecikmenin 28 günlük mortaliteyi yüzde 18 artırdığını gözlemledi . Bazı araştırmacılar komplikasyon oranlarını ve mortaliteyi azaltmak için ampirik antibiyotiklerin zamanında uygulanması da dahil olmak üzere protokol uyumluluğunun önemini bildirmiş olsa da, düşük riskli ateşli nötropenik kanser hastalarında yapılan geniş bir kohort çalışması, ampirik antibakteriyel tedaviye erken başlanmasının sağkalım açısından faydasını göstermede başarısız oldu. Bununla birlikte, bu popülasyon, mikrobiyolojik olarak belgelenmiş enfeksiyon (yüzde 12) ve dirençli patojenlerin (yüzde 6) düşük vakaları ile düşük ölüm riski (yüzde 2,8) altındaydı. Ölüm oranı gibi sonuçlar üzerinde protokole dayalı bir etkiyi tespit etme yeteneği bu çalışmada gizlenmiş olabilir. Üstelik hastaların triyaja başvurmadan önce klinik hastalık süresini kontrol etmek mümkün değildi. Kanıtların ağırlığı, terapötik başarı şansını artırmak için erken ve uygun başlangıç ​​ampirik antibiyotik tedavisini desteklemeye devam ediyor. Nötropenik ateş ve sepsis sendromlarının başarılı yönetimi, akut inme veya ST segment yükselmeli miyokard enfarktüsü sendromlarına benzer şekilde zamana bağlı bir süreçtir . Hastalığın şiddetinin bir spektrumu vardır. Standart tanımların kullanıldığı çok merkezli gözlemsel bir Fransız çalışmasında, acil servislere başvuran ateşli nötropenik kanser hastalarının yüzde 55'inde tanımlanmış bir sepsis sendromu vardı ve neredeyse yarısında (yüzde 45) ciddi bir sepsis sendromu veya septik şok kanıtı vardı. Acil servisten tıbbi yardım almak isteyen ateşli nötropenik hastaların yaklaşık yüzde 2 ila 5'i yoğun bakım hizmetlerine ihtiyaç duymaktadır . Kritik bakım hizmetlerine ihtiyaç duyan hastalarla ilgili Avrupa'da yapılan başka bir boylamsal gözlemsel çalışmada, ciddi sepsis veya septik şok, hematolojik malignansisi olan hastalarda (%59), katı tümörleri olanlara (%24) veya altta yatan kanseri olmayanlara (%25) göre daha yaygın olarak gözlenmiştir. ) . Acil servis ortamında ateşli nötropenik kanser hastalarının değerlendirilmesinden ampirik antibakteriyel tedavinin başlatılmasına kadar rapor edilen ortalama süreler, 15 dakikadan 9 saate kadar geniş bir aralıkta değişmektedir . Birleşik Krallık'ta yapılan denetimler, hastaların yalnızca yüzde 18 ila 26'sının, bir saatlik "kapıdan iğneye" tedavi süresi içinde ilk ampirik antibakteriyel tedaviyi aldığını bildirdi. hedef zaman aralığı . Bu zaman dilimine uymamanın en yaygın nedenleri arasında ampirik antibakteriyel rejimin başlangıç ​​dozunun hasta acil servisten yatan hasta servisine nakledilene kadar uygulanmaması, geliş ile klinik değerlendirme arasında geçen sürenin uzaması, farkındalık eksikliği yer almaktadır. nötropenik ateş sendromlarının doğal seyri ve bunların şiddetli sepsis veya şoka dönüşmesi, acil servisin uygun antibakteriyel tedaviyi stoklamadaki başarısızlığı ve nötropenik ateş protokollerinin acil serviste hızlı başvuru için hazır bulunmaması . Acil servise başvuran ateşli nötropenik hastaya standartlaştırılmış emir setlerinin kullanımını içeren sistematik, algoritmaya dayalı bir yaklaşım, triyajdan antibiyotik uygulamasına kadar geçen süreyi üçte ikiye kadar azaltır.


Spesifik olmayan sunum

 Nötropenik ateş veya sepsis sendromu gelişen ateşli nötropenik hasta, spesifik olmayan semptomlarla tıbbi yardıma başvurabilir ve bir inflamatuar sürecin sessiz belirtilerini gösterebilir. Nötropeni laboratuvar onayı önerilen bir saatlik zaman dilimi içinde geri gelmeyebilir. Buna göre, enfeksiyon şüphesi indeksi genellikle sınırlı hasta geçmişine, antineoplastik tedavi uygulama geçmişine veya altta yatan maligniteye bağlı olarak hastanın nötropenik olma olasılığına ve yaşamsal belirtilere dayanmalıdır. 

Tanısal değerlendirme 

 Empirik antibakteriyel tedaviye başlandıktan sonra, tüm hastalardan ayrıntılı bir öykü alınmalı ve ayrıntılı fizik muayenenin yanı sıra laboratuvar da alınmalıdır. mikrobiyoloji ve görüntüleme çalışmaları (). Bu, ayrı ayrı ayrıntılı olarak tartışılmaktadır. 

Tedavi rejimleri

Ampirik tedavinin amacı, hızla ciddi veya yaşamı tehdit eden enfeksiyonlara yol açabilecek en muhtemel ve en virülan patojenleri kapsamaktır. nötropenik hastalarda enfeksiyon . Antimikrobiyal ajanlar genellikle ampirik olarak uygulansa da, şüpheli veya bilinen enfeksiyonlar için her zaman uygun kapsamı içermelidir. Patojen bilinse bile, bağışıklık sistemi yeterli birçok konakçıda benimsenen tedavi stratejisinin aksine, rejim diğer patojenlerin olasılığına karşı geniş spektrumlu ampirik kapsam sağlamalıdır. Başlangıç ​​rejimi seçimi, hastanın geçmişi, alerjileri, semptomları, belirtileri, son zamanlarda antimikrobiyal ajan kullanımı ve kültür verileri ve kurumsal nozokomiyal patojenlerin duyarlılık kalıpları hakkındaki farkındalık dikkate alınarak yönlendirilmelidir . Dirençli organizma riskinin dikkate alınması, bir patojen tanımlandıktan sonra ampirik tedavi ve hedefe yönelik tedavi seçimini ve sonuçları etkileyen bir faktör olarak ortaya çıkmıştır.

Nötropenik ateşle başvuran, ciddi komplikasyon açısından yüksek risk veya düşük risk taşıyan hastalara yönelik spesifik tedavi rejimleri ayrı ayrı tartışılmaktadır. 


ÖZET

●Genel Bilgi - Miyelopoezi ve gastrointestinal mukozanın bütünlüğünü olumsuz yönde etkilemeye yetecek kadar sitotoksik antineoplastik tedavi alan kanser hastaları, yer değiştiren bakteri ve/veya mantarların kolonileşmesi nedeniyle invaziv enfeksiyon riski altındadır. bağırsak mukoza yüzeyleri boyunca. Nötropenik hastalarda inflamatuar yanıtın nötrofil aracılı bileşeninin büyüklüğü azalabileceğinden ateş, enfeksiyonun en erken ve tek belirtisi olabilir. Nötropenik ateşin erken tanınması ve sepsis sendromunun ilerlemesini ve muhtemelen ölümü önlemek için ampirik sistemik antibakteriyel tedavinin derhal başlatılması kritik öneme sahiptir. (Yukarıdaki 'Giriş' konusuna bakın.)

●Ateşin tanımı − Nötropenik hastalarda ateş, tek bir ağızdan >38,3°C (101°F) ateş veya >38,0°C ateş olarak tanımlanır ( 100,4°F) 1 saatten fazla sürdürüldü. (Yukarıdaki 'Ateş' konusuna bakın.)

●Ciddi nötropeninin tanımı − Şiddetli nötropeni genellikle mutlak nötrofil sayısının (ANC) <500 hücre/mikroL veya <500'e düşmesi beklenen bir MNS olarak tanımlanır. önümüzdeki 48 saat içinde hücreler/microL (). Nötrofil sayısı 500 hücre/mikroL'nin altına düştüğünde klinik açıdan önemli enfeksiyon riski artar. (Yukarıdaki 'Nötropeni' konusuna bakın.)

●Risk değerlendirmesi − Nötropenik ateşi olan hastalarda ciddi komplikasyon riskinin değerlendirilmesi çok önemlidir; çünkü bu değerlendirme, hastaneye yatırılma ihtiyacı da dahil olmak üzere tedaviye yaklaşımı belirleyecektir. intravenöz antibiyotikler ve uzun süreli hastanede yatış. (Yukarıdaki 'Ciddi komplikasyon riski' konusuna bakın.)

●Düşük risk durumu − Nötropenik ateşi olan düşük riskli hastalar, nötropeni süresinin (ANC <500 hücre/mikroL) ≤7 gün olması beklenen hastalardır ve herhangi bir komorbiditesi veya anlamlı karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu kanıtı olmayanlar. Katı tümörler veya lenfoma nedeniyle kemoterapi alan hastaların çoğunun düşük riskli olduğu düşünülmektedir. (Yukarıdaki 'Ciddi komplikasyon riski' konusuna bakın.)

●Yüksek risk durumu − Nötropenik ateşi olan yüksek riskli hastaları, >7 gün boyunca nötropenik (ANC <500 hücre/mikroL) olması beklenen hastalar olarak tanımlıyoruz. . Nötropenik ateşi olan ve devam eden komorbiditeleri olan veya belirgin karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu kanıtı olan hastalar da, nötropeninin süresine bakılmaksızın yüksek riskli olarak kabul edilir. Yüksek risk durumu veren diğer kriterleri tabloda bulabilirsiniz (). Uzun süreli nötropeninin (yani, >7 gün sürmesi beklenen ANC ≤100 hücre/mikroL) hematopoietik hücre transplantasyonunun (özellikle allojeneik) aşılama öncesi aşamasında ve akut lösemi için indüksiyon kemoterapisi gören hastalarda (< /span> konusuna bakın.)'Ciddi komplikasyon riski'). (Yukarıdaki 

●Bulaşıcı nedenler − Ateşli nötropenik atakların yaklaşık yüzde 20 ila 30'unda bulaşıcı bir kaynak tanımlanır.

•Genellikle enfeksiyonun tek kanıtı, hastaların yüzde 10 ila 25'inde belgelenen bakteriyemidir. Tanımlanan enfeksiyonların yaklaşık yüzde 80'inin hastanın endojen florasından kaynaklandığına inanılıyor. Nötropenik hastalarda enfeksiyonun en yaygın nedeni gram pozitif bakterilerdir, ancak gram negatif bakteriler (örneğin, Pseudomonas aeruginosa) genellikle en sık enfeksiyon nedenleri ile ilişkilidir. ciddi enfeksiyonlar. Aşağıdaki tabloda kemoterapinin neden olduğu nötropenisi olan hastalarda bulunan patojenlerin aralığı listelenmektedir (). (Yukarıdaki 'Epidemiyoloji' konusuna bakın.)

•Mantar patojenleri, uzun süreli kalıcı veya tekrarlayan nötropenik ateş sendromları olan yüksek riskli hastalarda daha yaygındır, ancak düşük riskli hastalarda nadirdir. Candida ve Aspergillus spp, nötropeni sırasındaki invazif mantar enfeksiyonlarının çoğundan sorumludur. (Yukarıdaki 'Mantar patojenleri''ne bakın.)

●Sıcaklık ölçümü − Vücut ısısını elde etmek için güvenilir bir yöntem kullanılmalı ve ANC'yi tahmin etmek için bir mekanizma zorunludur. Nötropeni riski, nötropenik ateşten kaynaklanan komplikasyon riski ve sepsis riski hızlı bir şekilde değerlendirilmelidir. 

●Hasta triyajı − Hastalara ve onların bakıcılarına onkologları tarafından triyaj ortamındaki sağlık hizmeti sağlayıcılarını son kemoterapi hakkında bilgilendirmeleri talimatı verilmeli ve triyaj ortamındaki sağlayıcılar kanser hastalarına sorular sormalıdır son kemoterapi hakkında bu bilgiyi sunmayanlar. Nötropenik olma ihtimali olan hastaların belirlenmesi için acil triyaj departmanlarında önceki altı hafta içinde sistemik antineoplastik tedavinin alınması savunulmaktadır. (Yukarıdaki 'İlk değerlendirme''ye bakın.)

●Erken antibiyotik tedavisinin önemi − Nötropenik ateşle başvuran tüm hastalarda, kan kültürleri alındıktan hemen sonra ve diğer incelemelerden önce ampirik başlangıç ​​geniş spektrumlu antibakteriyel tedavi başlatılmalıdır. tamamlandı. Nötropenik ateşle başvuran tüm hastalarda ampirik antibakteriyel tedaviye başvurudan sonraki 60 dakika içinde başlanmalıdır (). Bazı araştırmacılar, başlangıçtaki ampirik antimikrobiyal tedavinin 30 dakika içinde uygulanması gerektiğini ileri sürmüşlerdir; Antibiyotiklerin mümkün olduğu kadar erken verilmesi gerektiği konusunda hemfikiriz. (Yukarıdaki 'Antibiyotiklerin zamanlaması' konusuna bakın.)

●Tanısal değerlendirme − Ampirik antibakteriyel tedaviye başlandıktan sonra tüm hastalardan dikkatli bir öykü alınmalı ve ayrıntılı fizik muayenenin yanı sıra laboratuvar, mikrobiyoloji ve görüntüleme çalışmaları yapılmalıdır (.)"Nötropenik ateşi olan yetişkin kanser hastasına tanısal yaklaşım").

●Risk durumuna dayalı tedavi yaklaşımı − Nötropenik ateşle başvuran yüksek riskli ve düşük riskli hastalara yönelik spesifik tedavi rejimleri ayrı ayrı tartışılmaktadır.  riskli hastalar) nötropenik ateş sendromlarının tedavisi") ve "Komplikasyon riski düşük olan yetişkin kanser hastalarında nötropenik ateş sendromlarının tedavisi ve önlenmesi".

REFERANSLAR

  1. Sickles EA, Greene WH, Wiernik PH. Granülositopenik hastalarda enfeksiyonun klinik görünümü. Arch Stajyer Med 1975; 135:715.
  2. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, ve diğerleri. Nötropenik kanser hastalarında antimikrobiyal ajanların kullanımına ilişkin klinik uygulama kılavuzu: Amerika bulaşıcı hastalıklar derneği tarafından 2010 güncellemesi. Clin Infect Dis 2011; 52:e56.
  3. Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (NCCN) Onkolojide Klinik Uygulama Kılavuzları. Kansere bağlı enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisi. Sürüm 1.2018. http://www.nccn.org (01 Ağustos 2018'de erişildi).
  4. Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, ve diğerleri. Malignite Tedavisi Gören Erişkinlerde Ateş ve Nötropenin Ayakta Tedavisi: Amerikan Klinik Onkoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Derneği Amerika Klinik Uygulama Kılavuzu Güncellemesi. J Clin Oncol 2018; 36:1443.
  5. .Freifeld AG ve ark. Kanserli nötropenik hastalarda antimikrobiyal ajanların kullanımına ilişkin klinik uygulama kılavuzu: Amerika Enfeksiyon Hastalıkları Derneği tarafından 2010 güncellemesi. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-e93.
    Makalede Görüntüle|Çapraz Referans
  6. .Taplitz RA ve ark. Kanserle ilişkili immünsüpresyonu olan yetişkin hastalar için antimikrobiyal profilaksi: ASCO ve IDSA klinik uygulama kılavuzu güncellemesi. J Clin Oncol. 2018;36(30):3043-3054.
    Makalede Görüntüle|Çapraz Referans
  7. .Wisplinghoff H ve ark. Amerika Birleşik Devletleri'ndeki hastanelerde hematolojik maligniteleri ve katı neoplazmaları olan hastalarda nozokomiyal kan dolaşımı enfeksiyonlarının epidemiyolojisindeki güncel eğilimler. Clin Infect Dis. 2003;36(9):1103-1110.
    Makalede Görüntüle|Çapraz Referans
  8. uptodate
  9. clinicalkey