Parasetamol Hakkında Bilgilerimiz Nelerdir?

Parasetamol (asetominofen) hem tek bileşenli hem de çok bileşenli formlarda reçetesiz satılan, dünya çapında sıkça kullanılan analjezik ve antipiretik ilaçlardan biridir. İyi tolere edilen ve yan etki profili düşük olmasına rağmen, tüm dünyada her yıl giderek artan sayıda kayıtlı parasetamole bağlı karaciğer hepatotoksisitesi gelişen vaka görülmüştür.

Para-amino-fenol türevi olan parasetamol ya da asetaminofen, ilk olarak Harmon Northrop Morse tarafından 1873 yılında sentezlenmiştir. Fakat parasetamol tıpta kullanıma girmek için 20 yıl beklemiştir. Brodie ve Axelrod 1948 yılında parasetamolun asetanilid gibi toksik etkilere sahip olmadığını bildirmeleri üzerine parasetamol ilk kez 1955 yılında ‘Tylenol’ adı altında ABD’de piyasaya sürülmüştür.

Parasetamol ağrı kesici ve ateş düşürücü etkiye sahip bir ilaçtır. Parasetamolün kimyasal adı N-(4-hidroksifenil) asetamid ve moleküler formülü C8H9NO2 şeklindedir (Şekil 1). Bu kimyasal yapısından dolayı asetaminofen olarak da adlandırılır. Molekül ağırlığı 151.17 g/mol, erime noktası 169 oC, yoğunluğu 1.263 g/cm3, sudaki çözünürlüğü 1.4 g/100 ml (20 oC)’ dir.

Parasetamolün analjezik ve antipiretik etkilerinin mekanizmasına ilişkin en eski ve en yaygın teori,siklooksijenaz (COX) enzim aktivitelerinin inhibisyonu ile ilgilidir; parasetamol tarafından hedeflenen COX izoenzimi/varyantı ve parasetamol ile moleküler etkileşimlerin doğası hakkında çelişkili görüşler vardır. Bu enzimler invitro taramaların COX-1 ve COX-2 inhibisyonu üzerinde düşük etki göstermesine rağmen, parasetamolün indirgeyici bir ajan olarak çalışarak COX-2'yi seçici olarak inhibe ettiği öne sürülmüştür.

Oral bir dozu takiben, ilaç gastrointestinal sistemden iyi emilir ve 30-60 dakika içinde en yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşır. İlaç karaciğerde metabolize edilir, uygulanan dozun (terapötik doz) %80'i glukoronid konjugasyonuna ve sülfat konjugasyonuna uğrar; kalan ilaç, yüksek oranda reaktif bir oksidatif ürün olan N-Asetil P Benzo-quineime (NAPQI) oluşturmak üzere hidroksilasyona uğrar.

Parasetamolün günlük kullanım dozu ne kadardır?

 Parasetamolün erişkinlerde ve adolesanlarda terapötik dozu ağızdan 500–1000 mg kadardır. Gerekirse bu doz 4–6 saatte bir tekrarlanır. Günlük maksimum dozu genellikle 4 g olarak kabul edilir ancak bazı kaynaklarda 3 g ve hatta 2,6 g gibi düşük dozlar da belirtilmiştir. Böbrek yetmezliği olanlarda ve alkoliklerde doz azaltılmalıdır. Yukarıda belirtilen dozda 5–10 günden fazla kullanılmaması önerilir. Çocuklarda hepatotoksisite potansiyeli daha düşük olduğu için kg başına verilen doz daha yüksektir ve bu nedenle bir kezde 10–15 mg/kg dozunda verilebilir.

 Ne kadarlık alım Parasetamol toksisitesi düşündürür?

 Erişkinlerde bir defada 150 mg/kg’dan (7,5 gram) fazla alım, 24 saatlik kullanımda ise 12 gramın üzeri dozlar toksik kabul edilirken 300 mg/kg üzerindeki tek seferlik dozlar ölümcül kabul edilmektedir.

 Parasetamol toksisitesinde klinik nasıldır?

Akut Parasetamol doz aşımından sonra klinik belirtiler genellikle ilk 24-48 saat içinde belirginleşmez Karaciğer yetmezliği, alımı takip eden 2-7 gün arasında ortaya çıkabilir.

 Parasetamol toksisitesinin klinik seyri genellikle 4 faza ayrılır

Faz 1 (0-24 saat):Hasta genellikle asemptomatiktir veya anoreksi, bulantı, kusma ve halsizlik gibi özelliklerle başvurabilir. Karaciğer Fonksiyon Testleri, serum transaminaz seviyesinde hafif bir artış gösterir(akut alımdan yaklaşık 12 saat sonra yükselmeye başlar).

Faz 2 (18-72 saat): Hasta genellikle mide bulantısı, kusma, karın ağrısı (sağ üst kadran) yaşar. Muayenede sağ üst kadranda hassasiyet mevcut; taşikardi ve hipotansiyon genellikle mevcuttur. Serum transaminaz seviyesi yükselmeye devam ediyor.

Faz3 (72-96 saat) Hapatikfaz:Bu en kritik aşamadır. Ağır hastalık vardır. Karaciğer nekrozu ve disfonksiyonu sonucu sarılık, kanama eğilimli koagülopati, hipoglisemi, hepatik flep ve hepatik ensefalopati ortaya çıkar. Akut böbrek yetmezliği ile metabolikasidoz (hepatorenal sendroma bağlı) gelişebilir. Ölüm genellikle çoklu organ yetmezliğinin bir sonucu olarak ortaya çıkar.

Faz 4 (4 gün-3 hafta) İyileşme aşaması: Faz 3'ün kritik hastalığından kurtulan hastaların semptomların çözülmesi ve organ yetmezliği ile iyileşme olasılığı daha yüksektir.

 Parasetamol toksisitesinde Laboratuar bulguları nelerdir?

Akut zehirlenme oluşmasından yaklaşık 12 saat sonra Alanin Transaminaz (ALT) ve Aspartat Transaminaz (AST) düzeyleri artar ve doruk düzey 72–96 saat sonra oluşur. Aminotransferaz aktivitesi genellikle 10000 ünite’nin üstündedir. Buna karşın, alkalen fosfataz yükselmesi fazla değildir. Plazma bilirubin konsantrasyonundaki artma enzimlere oranla daha yavaş seyreder. Protrombin zamanı (PT) çoğunlukla normalin üstündedir (24–48 saat). Sarılık görülen bazı hastalarda hiperglisemi olmaktadır, bununla birlikte karaciğer yetmezliği olan olgularda genellikle hipoglisemi görülür. Böbrek yetmezliği gelişmişse, plazma kreatinin düzeyi üreden daha çabuk yükselir .

Hepatotoksisitesi genellikle glutatyon depoları normalin %30'unun altına düştüğünde ortaya çıkar(17).Hepatik glutatyon arzı sınırlıdır ve aşırı doz parasetamol durumunda oluşan NAPQI miktarı mevcut glutatyondan daha fazladır, öyle ki NAPQI konjuge değildir ve aktif bir ürün olduğundan hepatotoksik etkiler gösterir ve ayrıca renaltübüler nekroza neden olur.Hücrelerin nükleofilik yönleriyle reaksiyona girerek. 10-15 g'lık dozda parasetamol potansiyel olarak ölümcül hepatotoksisiteye yol açabilir. Tek bir dozda 150 mg/kg (yaklaşık 5-10 g) alınması ciddi hepatosellüler hasar ve renaltübüler nekroza neden olabilir.

Parasetamol toksisitesinde Tedavi yaklaşımı nasıldır?

• • Havayolunu, solunumu ve dolaşımı stabilize edin,
  • Kontrendike olmadıkça, yutulduktan sonraki 4 saat içinde başvuran tüm yetişkin hastalara 50 g aktif kömür vererek tedaviye başlayın.
  • Aşağıdaki durumlarda N-asetilsistein (NAC) ile tedavi edin

🔻 Tek bir akut alımdan 4 saat veya daha uzun sürede ölçülen serum parasetamol konsantrasyonu, nomogramda "tedavi" çizgisinin üzerinde ise

🔻 Serum konsantrasyonu ölçülemiyor ve 150 mg/kg (ağırlığa bakılmaksızın 7,5g) üzerinde tek seferde yutma öyküsü

🔻 Yutma zamanı bilinmiyor ve serum konsantrasyonu > 10 mcg / mL olan hasta

🔻 Parasetamol alım öyküsü ve karacaiğer toksisite bulguları varsa

Aşırı dozda parasetamol alınması durumlarında ortaya çıkan toksik belirtilere karşı antidot olarak NAC kullanılmaktadır.  NAC ile tedavi edilen hastalarda ciddi hepatotoksisite genellikle olmaz, tedavi alımdan sonra 8 saat içinde başlarsa ölüm oldukça nadirdir.  Asetaminofen nomogramı olarak da bilinen Rumack-Matthew nomogramı, bir asetaminofen toksisite nomogramıdır. Bu nomogram, bir parasetamol doz aşımının zamanında yönetilmesine izin verir. Olası karaciğer toksisitesini tahmin etmek ve bir klinisyenin N-Asetilsistein (NAC) tedavisine devam edip etmeyeceğine karar vermesine izin vermek için, alımdan bu yana geçen süreye karşı parasetamol serum konsantrasyonunu çizer. Aşırı doz alımından 4 saat sonra başlayan negatif logaritmik bir grafiktir; bu sırada parasetamol absorpsiyonunun muhtemelen tamamlanmış olduğu kabul edilir. Bu nomogram, bir parasetamol doz aşımının zamanında yönetilmesine izin verir. Genel olarak, alımdan 4 saat sonra 140–150 μg/mL (veya mg/L) serum plazma konsantrasyonu (APAP) NAC tedavisine ihtiyaç olduğunu gösterir. >200 μg/mL düzey toksik kabul edilmektedir.

Şekil: Rumack Matthew Nomogramı

NAC karaciğerde glutatyon sentezini artırarak N- asetyl-p-benzoquin imin (NAPQI) gibi toksik metabolitlerinde toksifikasiyonunu sağlamaktadır. NAC, zehirlenmiş hastanın karaciğerinde azalmış olan glutatyonun yerini alarak NAPQI ile konjuge olur ve glutatyon depolarının yok olmasını önler, sulfidril gruplarını oluşmasına yardımcı olur.

Parasetamol zehirlenmesinde hepatotoksisiteyi önlemek için uygulanan intravenöz (İV) NAC protokolünde 150 mg/kg NAC 15-60 dakikada uygulanır; ardından 12,5 mg/kg/saat hızında 4 saat süreyle, 6,25 mg/kg/saat 16 saat süreyle uygulanır. Oral uygulamanın dozu ise 140 mg/kg yükleme dozunu takiben 4 saat ara ile toplam 17 kez 70 mg/kg olarak uygulanmaktadır

İV  Tedavi Kimlerde Tercih Edilir?

NAC tedavisi endike olduğunda tüm vakalarda IV verilebilir. Ancak özellikle orali tolare edemeyen (inatçı bulantı kusma), gis hemorajisi, pankreatit, ileus, karaciğer toksisite bulguları olan hastalarda ve hamilelerde IV yol tercih edilmelidir.

Parasetamol (asetaminofen) İntoksintoksikasyonu (ÖZET)

 💊Toksisitenin bir çocukta 150 mg / kg'dan az veya bir yetişkin için 7,5 ila 10 g'dan daha az tek bir dozdan kaynaklanması olası değildir.

💊Toksisite, 250 mg / kg'dan fazla tekli alımlarda veya 24 saatlik bir süre içinde 12 g'dan fazla alımlarda meydana gelebilir,

💊350 mg / kg'ı aşan dozları alan hemen hemen tüm hastalar, uygun şekilde tedavi edilmedikçe şiddetli karaciğer toksisitesi (1000 IU / L'den yüksek aspartat aminotransferaz [AST] veya alanin aminotransferaz [ALT] seviyeleri olarak tanımlanır) geliştirir

Evre1 İlk 24 saat iştahsızlık Bulantı, Kusma, Halsizlik, Hipokalemi

Evre2 2-3 günler evre 1 bulgular düzelir Sağ üst kaftan ağrı ve hassasiyeti görülür AST ALT bilirubin artar, PT uzar

Evre 3 3-4. Gün iştahsızlık bulantı kusma tekrarlar Fulminan Hepatit ( ensefalopati, 🤪 sarılık ⚠️ , anüri) Görülür

Evre4 5. Günden sonra klinik düzelme 💪🏽/ ölüm ☠️ ✨

Tedavi : Gis Dekontaminasyon + Antidot + Destek Tedavi

🌟Gis dekontaminasyon : Oral aktif kömür 1 g/kg ( maksimum doz: 50 g) (Toksikasyondan itibaren ilk 4 saat içinde isek faydalıdır.)

🌟Antidot: N- asetilsistein ( NAC)

🌟 ‼️Alımı takiben 8 saat içinde NAC tedavisi başlanırsa hepstotoksisite %100 e kadar önlenebilir ‼️IV NAC da anaflaksi riski % 4- 17 , yavaş infüzyon riski azaltır ‼️Etkili tedavinin püf noktası ALT yükselmesi başlamadan önce tedaviye başlamaktır

💊NAC oral ; (72 saatlik protokol) 140 mg/ kg yükleme 70 mg / kg 4 saatte 1 , 17 doz (Oral tedavi sonrası 60 dk içinde kusarsa doz tekrarlanmalıdır‼️ )

💉NAC IV ; (20 saatlik protokol)

✨200 ml %5 lik Dex + 150 mg/kg 15-60 dk yükleme

✨500 ml % 5 lik Dex + 50 mg/kg ilk 4 saat

✨1000 ml % 5 lik Dex + 100 mg/kg 16 saat

💉NAC IV -2 ( basitleştirilmiş protokol )

1️⃣ 50 mg / kg/ saat ( 4 saat boyunca toplamda 200 mg/kg)

2️⃣ 6,25 mg/kg/ saat (16 saat boyunca toplam 100 mg/kg)

‼️Hemodiyaliz Şiddetli asetaminofen zehirlenmesinin akut böbrek hasarı ile komplike olduğu durumlarda gereklidir!        

Kaynakça: