Tirotoksikozun tanımı nasıl yapılabilir?
Tirotoksikoz, herhangi bir nedenden dolayı dolaşım sisteminde tiroid hormonlarının [serbest triiyodotironin (sT3) ve/veya serbest tiroksin (sT4)] uygun olmayan şekilde yüksek olduğu klinik bir durumdur. Genellikle endojen tiroid hormonunun fazla üretimine bağlı bir tirotoksikoz formu olan hipertiroidizm ile yanlış bir şekilde birbirinin yerine kullanılır. Klinik prezentasyon; asemptomatik, subklinik veya hayatı tehdit eden tiroid fırtınasına kadar değişkenlik gösterir. Tipik semptomlar, dolaşımda bulunan tiroid hormon fazlalığının neden olduğu kilo kaybı, ısı intoleransı ve çarpıntı gibi hipermetabolik duruma bağlı semptomlar gelişir. Tirotoksikoz ayırıcı tanısında birçok etiyoloji bulunur. Uygun tedavi için altta yatan etiyolojiyi belirlemek esastır. Bu yüzden kapsamlı bir anamnez, fizik muayene, laboratuvar ve görüntüleme yöntemlerinin birlikte değerlendirilmesinin ayırıcı tanı da önemi büyüktür. Tirotoksikoz kliniği yeterli tedavi edilmez ise deliryum, mental durum bozukluğu, osteoporoz, kas zayıflığı, atrial fibrilasyon (AF), konjestif kalp yetmezliği (KKY), tromboembolik olay, kardiyovasküler kollaps ve ölüm gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilir.
Tirotoksikozun Epidemiyolojisi hakkında neler söylenebilir?
Amerika Birleşik Devletleri'nde tirotoksikoz prevalansı; %0,5 aşikar ve %0,7 subklinik tirotoksikoz dahil olmak üzere toplam %1,2'dir. Tirotoksikoz insidansı 20-50 yaşları arasında pik yapar. GH, 100.000 kişide 20 ila 50 vaka insidansı ile en yaygın nedendir, bunu TMNG ve TA izler. GH en yaygın olarak 30 ila 50 yaşlarındaki kadınları etkiler ve erkek/kadın oranı 5'e 1'dir ancak her yaşta her iki cinsiyette de ortaya çıkabilir. TMNG yaşla birlikte ve iyot eksikliği olan bölgelerde artar. Tiroidit, vakaların %10'unu oluşturur. Tirotoksikozlu hastaların %1 ila %2'sinde ciddi tiroid fırtınası komplikasyonu gelişir. Ülkemizde yapılan bir çalışmada ise Batı Karadeniz bölgesi verileri analiz edilmiş ve tirotoksikoz prevelansı %12 olarak saptanmıştır.
Tirotoksikozun Patofizyolojisi hakkında neler biliyoruz?
Tirotoksikoz, sT3 ve sT4'ün endojen aşırı salgılanmasından veya
sentetik tiroid hormonunun ekzojen alımından kaynaklanması sonucu oluşan tiroid
hormon fazlalığıdır. Tiroid hormonu, bazal metabolizma hızını artırarak
vücuttaki hemen hemen her doku ve organ sistemini etkiler. Alfa-adrenerjik
reseptörleri up-regüle ederek, sempatik aktivitede artışa yol açar ve doku
termojenezini uyarır. Tiroid hormonu miyokardiyal sarkoplazmik retikulum
organelindeki kalsiyum-bağımlı ATP'nin ekspresyonunda artışa yol açar. Bu
sebepten ötürü kalp atış hızında ve miyokardiyal kontraktilitede artış izlenir,
net etki olarak kalp debisinde artışa neden olur.
Artan oksijen tüketimi ile üretilen laktik asit gibi metabolik son
ürünler tarafından, arteriyel düz kaslarda gevşeme izlenir. Bunun sonucunda
sistemik vasküler direnç (SVR) azalır ve art yük azalmış olacaktır. Azalmış
SVR, renin-anjiyotensin sisteminin aktivasyonuna, sodyumun geri emiliminin
artmasına ve ön yükü artırmak için kan hacminin genişlemesine yol açar. Tedavi
edilmezse bu durum, sol ventrikül hipertrofisine ve KKY yol açabilir.
Tirotoksikozların Sınıflandırılması nasıl yapılır?
Birçok etiyolojik sebep hipertiroidizme neden olabilir. Etiyolojinin doğru belirlenmesi önemlidir, çünkü hipertiroidizmin altında yatan mekanizmaya bağlı uygun tedavi belirlenir. Patogenetik olarak tirotoksikoz etiyolojileri; hipertiroidizm ile birlikte olan tirotoksikozlar (artmış RAI uptake) ve hipertiroidizm ile birlikte olmayan tirotoksikozlar (azalmış RAI uptake) şeklinde iki grupta ele alınır
Tirotoksikozların Sınıflandırılması
Normal veya Yüksek RAI Uptake olan Hipertiroidizm nedenleri Nederdir?
Normal veya Yüksek RAI Uptake olan Hipertiroidizm Normal veya yüksek RAI uptake olan hipertiroidizm, hormonun de novo sentezini gösterir. Bu bozukluklar, hormon sentezini baskılayacak metimazol gibi bir tiyonamid ile tedavi edilebilir.
Otoimmün Tiroid Hastalıklarından biri olan Graves Hastalığı (GH) ve Hashitoksikoz Hakkında Neler Biliyoruz?
Graves Hastalığı (GH)
GH, tiroid bezini etkileyen otoimmün bir hastalıktır. Ayrıca gözler ve
cilt dahil olmak üzere birçok başka organı da etkileyebilir. Hipertiroidizmin
en yaygın nedenidir (16). Tüm otoimmün hastalıklar gibi, aile öyküsü pozitif
olan hastalarda daha sık görülür. Tek yumurta ikizlerinde çift yumurta
ikizlerine göre daha sık görülür. Stres, sigara, enfeksiyon, iyot maruziyeti ve
doğum sonrası gibi çevresel faktörlerin yanı sıra; aktif antiretroviral
tedaviden sonra immün yeniden yapılandırma olması nedeniyle ortaya çıkar. GH,
hipertiroid vakalarının %60 ila %80'ini oluşturan hipertiroidizmin en yaygın nedenidir.
Amerika Birleşik Devletleri'nde hipertiroidizmin genel prevalansı, 20/100.000
ila 50/100.000 insidansı ile %1,2'dir. En sık 20 ila 50 yaş arasındaki
kişilerde görülür. GH kadınlarda erkeklerden daha yaygın izlenir. Bazı veriler,
kadınlarda ve erkeklerde yaşam boyu riskinin sırasıyla %3 ve %0,5 olduğunu
göstermektedir. Hemşirelerin Sağlık Çalışması II'nin (NHSII) verilerine göre,
25 ila 42 yaş arası kadınlar arasında 12 yıllık insidans 4,6/1000 kadar yüksek
seyretmektedir.
GH’ye, tiroid stimülan antikor (TSAb) olarak da bilinen tiroid
stimülan immünoglobulin (TSI) neden olur. B lenfositleri öncelikle tiroid
hücrelerinde tiroid uyarıcı immünoglobülini sentezler, ancak lenf nodlarında ve
kemik iliğinde de sentezlenebilir. B lenfositler, tiroid bezindeki antijen
tarafından duyarlı hale getirilen T lenfositleri tarafından uyarılır. TSI,
tiroid hücre zarındaki TSH reseptörüne bağlanır ve TSH’nin etkisini uyarır. Hem
tiroid hormon sentezini hem de tiroid bezi büyümesini uyararak hipertiroidizm
ve tiromegaliye neden olur.
Graves orbitopatisi (GO), sitotoksik T lenfositler tarafından salınan
tiroid uyarıcı antikorlar ve sitokinlerin etkileri nedeniyle inflamasyon ve
hücresel proliferasyonu tetikler. Bunun sonucunda ekstra-oküler kasların ve
retro-orbital bağ, yağ dokularının büyümesinde rol oynar. Bu sitokinler ve
tiroid uyarıcı antikorlar; periorbital fibroblastları ve pre-adipositleri aktive
ederek aşırı hidrofilik olan glikozaminoglikanların (GAG) sentezini tetikler.
Ayrıca retro-orbital yağ dokusunun büyümesine neden olur. GAG’ler, aynı zamanda
suyu hapsederek kas şişmesine neden olur. Bu değişiklikler gözde proptosis,
diplopi, konjesyon ve periorbital ödem gibi semptomlara neden olur. Tedavi
edilmezse, sonunda kaslarda geri dönüşümsüz fibrozise yol açar.
GH olan çoğu hasta, hipertiroidizmin klasik belirti ve semptomlarıyla
başvurur. GH’nin ilk bulguları sadece GO veya pretibial miksödem ile ortaya çıkışı
nadirdir. Klinik prezentasyonu hipertiroidizmin başlangıç yaşına, şiddetine ve
süresine bağlıdır. Yaşlı popülasyonda semptomlar hafif veya maskelenmiş
olabilir. Yorgunluk, kilo kaybı ve yeni başlayan AF gibi spesifik olmayan
belirti ve semptomlarla ortaya çıkabilir. Yaşlılarda hipertiroidizmin atipik
sunumu aynı zamanda “apathetic” tirotoksikoz olarak da adlandırılır. Daha genç
hastalarda, yaygın semptomlar arasında ısı intoleransı, terleme, yorgunluk, kilo
kaybı, çarpıntı, aşırı dışkılama ve titreme yer alır. Diğer özellikler arasında
uykusuzluk, kaygı, sinirlilik, hiperkinezi, nefes darlığı, kas zayıflığı,
kaşıntı, poliüri, oligomenore veya amenore, libido kaybı ve boyun dolgunluğu
yer alır. Göz semptomları arasında kapak şişmesi, oküler ağrı, konjonktival
kızarıklık, çift görme yer alır. Ele gelen guatr, 60 yaşından küçük genç popülasyonda
daha sık görülür. Hastaların %10 kadarında kilo artışı olabilir.
Hipertiroidizmin fiziksel belirtileri arasında taşikardi, artan nabız
basıncıyla birlikte sistolik hipertansiyon, kalp yetmezliği belirtileri (ödem,
raller, juguler venöz distansiyon, taşipne gibi), AF, hafif titreme,
hiperkinezi, hiperrefleksi, sıcak ve nemli cilt, palmar eritem, onikoliz, saç
dökülmesi, üfürümlü diffüz palpabl guatr ve değişen mental durum yer alır. GH’nin
tiroid dışı belirtileri arasında göz kapağı retraksiyonu, proptozis,
periorbital ödem, kemozis, maruziyet keratiti gibi oftalmopatiler yer alır.
Tiroid dermopatisi, vakaların %2 ila %3'ünde görülen, özellikle tibia üzerinde
olmak üzere, derinin belirgin şekilde kalınlaşmasına neden olur .
Kalınlaşmış cilt turuncu ve gergin bir görünüme sahiptir. Kemik tutulumu;
osteopati veya tiroid akropatisi olarak adlandırılan subperiosteal kemik
oluşumunu ve metakarpal kemiklerde şişmeyi içerir.
Hashitoksikoz
Hashitoksikoz "Hashimoto" ve "tirotoksikoz"u birleştiren bir neolojizm kavramıdır. Hashimoto tiroiditinde, hipotiroidizm karakteristik fonksiyonel anormallik olsa da sürecin erken safhalarındaki enflamatuvar süreç, tiroid folikülerinin bozulmasına ve tiroid hormonu salınımına neden olacak kadar apoptozu içerebilir ve bu da bazen "Hashitoksikoz" olarak adlandırılan geçici hipertiroidizme neden olur. Hatta bu hastaların bazılarında geçici olarak artmış bir RAI uptake olabilir. Ek olarak nadir hastalar, değişen TSH reseptör bloke edici ve uyarıcı antikor üretimine sekonder olarak hipotiroidizm ve GH arasında klinik seyir izleyebilir
Otoimmün Tiroid Dokusu Nedeni Olan Toksik Adenom (TA) ve Toksik Multinodüler Guatr (TMNG)
Toksik Adenom (TA)
Toksik bir adenom, serum TSH'nin baskılanmasıyla sonuçlanan
suprafizyolojik miktarlarda sT4 ve/veya sT3 üreten, monoklonal-otonom işleyen
bir tiroid nodülüdür. Nodülü çevreleyen normal tiroid dokusunun işlevi, her
zaman olmamakla birlikte genellikle baskılanır. Yaklaşık 10 ila 20 soliter
nodülden 1'i hipertiroidizm ile kendini gösterir. Hipertiroidi prevalansı
Avrupa'da ABD'ye göre daha yaygın görünmektedir ve kadınlarda erkeklere göre
daha sık görülmektedir.
TA’sı olan hastalar, tirotoksikoz ve/veya tiroid nodülünün
belirti ve semptomları ile başvururlar. Tirotoksikozun belirti ve semptomları
diğer etiyolojilerden farklı değildir. Endokrin oftalmopati, pretibial miksödem
ve akropati gibi GH’yi düşündüren özellikler yoktur. Tirotoksikoz başlangıcı
genellikle sinsidir ve tipik olarak daha büyük nodülleri olan yaşlı hastalarda
daha yaygındır. Bununla birlikte, toksik bir adenomun yenidoğan hipertiroidizminin
bir nedeni olduğu kanıtlanmıştır. Disfaji veya ses kısıklığı gibi mekanik semptomlar
nadirdir. Otonom çalışan nodüller; boyut olarak sabit kalabilir, büyüyebilir, dejenere
olabilir veya kademeli olarak toksik hale gelebilir. Tirotoksikoz yaştan
bağımsız gelişebilir, ancak çapı 3 cm'den büyük nodüllerde (%20'ye kadar) çok
daha yaygındır. Sonografi ile hipertiroidizmin oluştuğu kritik hacim yaklaşık
16 ml'dir. Bir seride 6 yıl izlenen hastaların %10'unda tirotoksik hale
gelinmiştir. Nodül boyutundaki değişiklikler ise 159 hastada, 1-15 yıl arasında
değişebileceği izlenmiştir. Nodüllerin sadece %10'unda boyut artışı
görülmüştür, nodüllerin %4'ünde küçülme görülmüştür ve 4 nodülde dejeneratif
değişikliklere bağlı fonksiyon kaybı gözlenmiştir. 3-5 yıllık takipte %8'inde
aşikar tirotoksikoz, %3'ünde subklinik hipertiroidizm geliştiği izlenmiştir.
Toksik Multinodüler Guatr (TMNG)
TMNG, GH’den sonra tirotoksikozun yaygın bir nedenidir. Bu hastalıkta, otoimmün olarak hiperfonksiyonel tiroid nodüllerinin varlığına işaret eden heterojen tiroid büyümesi izlenir. Aynı zamanda tiroid otoimmünitesinin yokluğu ile remisyona girmeyen sabit bir hipertiroid durum ile sonuçlanır. TMNG, iyot alımının nispeten düşük olduğu bölgelerde daha yaygın olma eğilimindedir.
TMNG'li bazı hastalarda hipertiroid semptomları ve guatrın yanı sıra obstrüktif semptomlar (öksürük, disfaji, dispne) vardır. TMNG'ler genellikle yıllar boyunca çok yavaş büyüdüğü için, obstrüktif semptomlar neredeyse her zaman sinsice gelişir. TMNG için klasik bir klinik tablo, palpabl nodüler guatr veya tiroid sonografisinde birden fazla nodül gösteren hipertiroid hastasıdır.
Tiroid Stimülan Hormon (TSH) Aracılı Hipertiroidizm
TSH üreten Hipofiz Adenomu
TSH salgılayan hipofiz adenomları, hipertiroidizmin nadir bir nedenidir. Tüm fonksiyonel hipofiz tümörlerinin %0,5 ila %3'ünü ve tüm hipertiroidizm vakalarının %1'inden çok daha azını oluştururlar. İsveç'teki insidansın 1 milyonda 2,8 olduğu hesaplanmıştır ve milyonda 0,85'inde hastalık vardır. Bununla birlikte; tüm hipertiroidizm kliniği ile seyreden, özellikle diffüz guatrı olan ve GH’nin tiroid dışı belirtileri (oftalmopati, dermopati vb.) olmayan hastalarda tanı düşünülmelidir. TSH salgılayan adenomlar, biyolojik olarak aktif TSH'yi az ya da çok, otonom bir şekilde salgılar. Bu nedenle, TSH sekresyonu genellikle tirotropin salgılayan hormona (TRH) yanıt olarak fazla artmaz aynı zamanda eksojen tiroid hormonu uygulamasına yanıt olarak fazla azalmaz. Salgılanan TSH'nin biyolojik aktivitesi oldukça değişkendir. Serum immünoreaktif TSH konsantrasyonları normalden belirgin şekilde yüksek seviyelere kadar değişkenlik gösterir (>500 mU/L). TSH salgılayan adenomların çoğu sadece TSH salgılar. Bununla birlikte, adenomların yaklaşık %20 ila %30'u, ağırlıklı olarak büyüme hormonu (BH) veya prolaktin olmak üzere bir veya daha fazla başka hipofiz hormonu salgılar. Adrenokortikotropin hormon (ACTH) ve TSH'nin birlikte salgılandığına dair rapor edilmiş bir vaka yoktur.
Çoğu hastada hipertiroidizmin tipik semptom ve bulguları (çarpıntı, titreme, ısı intoleransı vb.) vardır, ancak birkaç hastada hafif hipertiroid semptomları vardır veya hiç yoktur. Ek olarak, hastalarda hipofiz bezinin içinde genişleyen tümör kitlesine sekonder optik kiazmanın sıkışması ile bası semptomları olabilir. Ayrıca büyüme hormonu veya prolaktinin birlikte salgılanmasıyla ilgili semptomlar olabilir. TSH salgılayan tümörleri olan hastaların iki ayrı incelemesinde, hipertiroidizm dışındaki klinik özellikler şunları içermektedir:
●Diffüz guatr – %56 ila %93
●Görme alanı kusurları – %25 ila %35
●Adet bozuklukları – %33
●Galaktore (kadınlar), birlikte prolaktin salgılanması olan veya olmayan – %28
●Baş ağrısı – %21
Neoplastik olmayan TSH aracılı hipertiroidizm
Neoplastik olmayan TSH aracılı hipertiroidizm, tiroid hormonunun hipofizer TSH üretimi üzerindeki negatif feedback etkisine karşı dirençten kaynaklanır. Bu durum genellikle nükleer T3 reseptöründeki mutasyonlara bağlıdır.
Human Koryonik Gonadotropin (hCG) Aracılı Hipertiroidizm
Hiperemezis Gravidarum
Otoimmün kökenli olmayan gestasyonel geçici tirotoksikoz, hCG yoluyla TSH reseptörünün uyarılmasından kaynaklanır . hCG'nin neden olduğu hipertiroidizm, hamile kadınların yaklaşık %1,4'ünde, çoğunlukla hCG seviyeleri 70-80.000 IU/l'nin üzerinde olduğunda ortaya çıkar. Hipertiroidizmin birçok belirti ve semptomu spesifik değildir ve normal gebeliktekilerle örtüşür (51). Bu nedenle, klinik tanının doğruluğu sınırlıdır. Gebeliğin ilerleyen dönemlerinde hCG'nin seviyelerindeki ve biyoaktivitesindeki azalma nedeniyle, hCG'nin neden olduğu gestasyonel hipertiroidizm genellikle geçicidir ve gebeliğin ilk 3-4 ayıyla sınırlıdır.
Kadınların bir alt grubunda, hCG'nin neden olduğu hipertiroidizm belirtileri daha şiddetlidir ve sıklıkla hiperemezis ile ilişkilidir. Goodwin ve ark. 57 hiperemezis hastası ve gebelik yaşına göre eşleştirilmiş 57 kontrol arasında serum hCG, tiroid fonksiyonu ve kusma şiddeti arasındaki ilişkiyi incelemiştir. Hiperemezis hastalarının ortalama serum hCG, sT4, total T3 ve estradiol (E2) seviyeleri kontrollere kıyasla daha yüksek iken serum TSH konsantrasyonları daha düşük olarak görülmüştür. Biyokimyasal hipertiroidizm derecesi ve hCG konsantrasyonu, kusmanın ciddiyeti ile doğrudan ilişkili olduğu kanıtlanmıştır. Hiperemezis, hCG'nin neden olduğu E2 seviyelerinde belirgin bir artıştan kaynaklanabilir. Bununla birlikte; hiperemezis ve gestasyonel hipertiroidizm arasındaki ilişki, hastalar arasında değişir ve tanımlanamayan ek mekanizmalar söz konusu olabilir.
Trofoblastik Tümörler (Mol Hidatiform, Koriokarsinom)
Gestasyonel trofoblastik hastalıklar; hidatiform moller, invaziv moller, koryokarsinomlar ve plasenta bölgesi trofoblastik tümörleri içerir. Yüksek miktarda hCG salgılayan hidatiform moller ve koriokarsinomlar hipertiroidizme neden olabilir. 1955'te Tisne ve ark. tiroidal RAI alımında artış ve klinik hipertiroidizm belirtileri olan molar gebeliği olan bir hasta tanımlamıştır. Daha önceki raporlar ayrıca molar gebelikleri hipertiroidizm ile kombinasyon halinde tanımlamıştır ve tüm vakalarda mol çıkarıldıktan sonra normal tiroid fonksiyonuna hızlı bir dönüş meydana gelmiştir (55). Erkeklerde koryokarsinomlar testislerde ortaya çıkabilmekte ve hCG salgılayarak hipertiroidizme neden olabilmektedir. Gestasyonel trofoblastik neoplazili 20 hastayı içeren bir çalışmada, 2 hasta aşikar tirotoksik bulunmuş ve bu yüksek serum T4 seviyeleri ile doğrulanmış. Bu 2 hasta, son derece yüksek serum (3.220.000 IU/l ve 6.720.000 IU/l) ve idrar hCG seviyelerine sahipti; bu, bir fare tiroid biyo-tahlilinde bu hastaların serumunun uyguladığı TSH benzeri aktivite ile yakından ilişkili olduğu izlenmiştir. Trofoblastik neoplazi ile ilişkili orta derecede artmış serum hCG düzeyleri (110.000-310.000 IU/l) olan hastalar ötiroid izlenmiş. Yaygın metastatik koriokarsinom ve belirgin hipertiroidizmi olan kadınlarda serum hCG seviyeleri hem serum hem de idrarda tiroid stimüle edici aktivite arasında benzer bir korelasyon bulunmuştur. Gestasyonel koriokarsinomlu başka bir hastada serum tiroid stimüle edici aktivitesi, sT4, hCG'nin beta alt birimi ve tümör yükünün nicelleştirilmesi ile kesin olarak ilişkili olduğu saptanmıştır. Erkekte koriokarsinoma ile ilişkili hipertiroidizm oldukça nadirdir ancak defalarca bildirilmiştir. Orgiazzi ve ark. literatürden dört olgu derlemiş ve jinekomasti ve hipertiroidizm ile ilişkili kolon koriyokarsinomlu bir hasta bildirmiştir. Mol hidatiform olan kadınların çoğu gebeliğin ilk yarısında uterin kanama ile başvurur. Uterusun boyutu gebelik süresince büyüktür (53). Molar gebeliği olan birçok kadında bulantı ve kusma görülür, bazılarında gebeliğin neden olduğu hipertansiyon veya pre-eklampsi vardır. Tirotoksikozun belirti ve semptomları bazı kadınlarda mevcuttur, ancak bunlar toksemik belirtilerle gizlenebilir. GH’ye ait karakteristik özellikler yoktur. Geçici tirotoksikoz kliniği şiddetli değildir. Koriokarsinomlu kadınlarda ise gebe kaldıktan sonraki bir yıl içinde ortaya çıkar. Tümör uterusla sınırlı olabilir, daha sıklıkla karaciğer ve akciğerler gibi çoklu organlara metastatiktir.
Azalmış RAI Uptake olan Hipertiroidizm Nedenleri Nelerdir?
Neredeyse hiç RAI alımı olmayan hipertiroidizm, önceden oluşturulmuş hormonun dolaşıma salınmasıyla tiroid dokusunun iltihaplanması ve yıkımını veya tiroid hormonunun ekstratiroidal bir kaynağını gösterir. Düşük RAI alımına sahip hipertiroidizm; tiroidit, tiroid hormonunun eksojen alımı veya tiroid hormonunun ektopik üretiminden kaynaklanabilir. Hipertiroidizm tiroid inflamasyonuna bağlı olduğundan tiroid hormonu aktif olarak sentezlenmez, sonuç olarak tiyonamid tedavisi bu rahatsızlıklarda faydalı değildir.
Tiroiditler
Tiroidit terimi, bir tür tiroid enflamasyonu ile karakterize edilen çeşitli bir hastalık grubunu kapsar. Şiddetli tiroid ağrısı ile akut hastalığa neden olan durumları (örn., subakut tiroidit ve enfeksiyöz tiroidit) ve klinik olarak belirgin bir enflamasyonun olmadığı, hastalığın birincil olarak tiroid disfonksiyonu veya guatr ile kendini gösterdiği durumları [örn., ağrısız tiroidit ve fibröz (Riedel hastalığı) tiroidit] içerir . İlk olarak tiroid iltihabı tiroid foliküllerine zarar verir ve foliküllerde depolanan tiroglobulinin proteolizini aktive eder. Sonuç, büyük miktarlarda sT4 ve sT3'ün düzensiz olarak dolaşıma salınması ve dolayısıyla hipertiroidizmdir. Bu durum sadece tiroglobulin depoları tükenene kadar sürer çünkü yeni hormon sentezi durur. İnflamasyon azaldıkça tiroid folikülleri yenilenir ve tiroid hormon sentez ve salgılanması devam eder. Tiroid sekresyonu tekrar normale dönene kadar geçici bir hipotiroidizm ve artmış TSH sekresyonu olabilir. Bununla birlikte, bazı hastalarda sadece hipertiroid veya hipotiroid faz vardır
Tiroiditin karakteteristik seyri (ağrısız, doğum sonrası veya subakut)
Subakut Granülomatöz (de Quervain) Tiroiditi (SGT)
Subakut tiroidit terimini özellikle SGT için kullanır. Bu bozukluğun diğer isimleri subakut süpüratif olmayan tiroidit, dev hücreli tiroidit, ağrılı tiroidit ve de Quervain tiroiditidir. Hipertiroidizmin nispeten nadir bir nedenidir ve kadınları erkeklerden daha sık etkiler (3 ila 5:1). SGT boyun ağrısı veya rahatsızlık hissi, hassas bir diffüz guatr ve tiroid fonksiyon bozukluğu ile karakterizedir. Hipertiroidizm tipik olarak izlenir sonrasında ötiroidizm, hipotiroidizm ve nihayetinde normal tiroid fonksiyonunun restorasyonu görülür. SGT’nin viral bir enfeksiyondan veya postviral bir inflamatuar süreçten kaynaklandığı tahmin edilmektedir. Birçok hastada tiroidit başlangıcından önce (tipik olarak iki ila sekiz hafta önce) bir üst solunum yolu enfeksiyonu öyküsü vardır. Hastalığın mevsimsel bir insidansa sahip olduğu düşünülmüştür (yaz aylarında daha yüksek) ve Coxsackievirus, kabakulak, kızamık, adenovirüs, SARS-CoV-2 ve diğer viral enfeksiyonlarla ilişkili vaka kümeleri bildirilmiştir. Bununla birlikte diğer serilerde, yıl boyunca nispeten karşılaştırılabilir bir klinik dağılımı vardır (68, 69). Viral antikor titrelerinin seri çalışmaları, aynı virüslerin çoğunu suçlamıştır, ancak değişiklikler, spesifik olmayan anamnestik tepkilere de atfedilebilinir. Tiroid otoimmünitesinin, hastalığın patogenezinde birincil rol oynadığı görülmemekle birlikte, birçok etnik grupta human lökosit antijeni (HLA)-B35 ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Birleştirici bir hipotez, bozukluğun makrofajlar üzerindeki HLA-B35 moleküllerine bağlanan, viral kaynaklı veya konakçı doku hasarından kaynaklanan bir antijen sağlayan subklinik viral enfeksiyondan kaynaklandığı olabilir. Ortaya çıkan antijen HLA-B35 kompleksi, sitotoksik T lenfositleri aktive eder ve bu da daha sonra tiroid foliküler hücrelerine zarar verir çünkü hücreler enfeksiyonla ilişkili antijenle kısmi yapısal benzerliğe sahiptir. Bununla birlikte otoimmün tiroid hastalığının aksine, immün reaksiyon kendi kendine devam etmez, bu nedenle süreç sınırlıdır.
SGT’yi başlatan faktörler ne olursa olsun, ortaya çıkan tiroid iltihabı tiroid foliküllerine zarar verir ve foliküllerde depolanan tiroglobulinin proteolizini aktive eder. Klinik ve biyokimyasal hipertiroidizm ile sonuçlanan büyük miktarlarda sT4 ve sT3 dolaşıma düzensiz salınır. Bu durum sadece tiroglobulin depoları tükenene kadar sürer, çünkü yeni hormon sentezi de durur. Aynı zamanda sadece tiroid foliküler hücrelerine verilen hasar nedeniyle değil, artan serum sT4 ve sT3 konsantrasyonları tarafından TSH salgılanmasının negatif feedback ile inhibisyonu nedeniyle de durur. Enflamasyon hafifledikçe, tiroid folikülleri yenilenir ve tiroid hormon sentez ve salgılanması yeniden başlar. Genellikle ötiroidizm ve ardından hipotiroidizm yoluyla hızlı bir evrim dönemi vardır. Hipotiroidizm, tiroid bezinin normal homeostazı yeniden kazanması için yeterli tiroid hormonu sentezi ve sekresyonunu üretene kadar sürer. Her aşama tipik olarak iki ila sekiz hafta sürer. İyileşme neredeyse her zaman tamamlanır. SGT’si olan 94 hastanın bir analizinde, %96'sında ağrı başvuru semptomuydu. Başlangıç, ani veya kademeli olabilir ve öncesinde bir üst solunum yolu enfeksiyonu olabilir. Ağrı tiroid bölgesi ile sınırlı olabilir veya üst boyun, çene, boğaz, üst göğüs veya kulaklara yayılabilir. Ağrı, öksürmek veya başı çevirmekle şiddetlenebilir. Sonuç olarak, bazı hastalar önce bir kulak burun boğaz uzmanına başvurur. Ateş, yorgunluk, halsizlik, anoreksi ve miyalji sıktır.
Tiroid bezi tipik olarak hafif veya orta derecede yaygın veya asimetrik olarak büyümüştür ve neredeyse her zaman hassastır. Bazı durumlarda ağrı o kadar şiddetlidir ki hasta boyun palpasyonunu tolere edemez. Çoğu hastada başlangıçtan itibaren her iki tiroid lobu da tutulur, ancak ağrı, hassasiyet ve genişleme tek taraflı olabilir veya bir tarafta başlayabilir ve daha sonra günler hatta haftalar sonra diğer tarafa yayılabilir ("sürünen tiroidit" olarak adlandırılır). Hastaların yaklaşık yarısında hipertiroidizm semptom ve bulguları vardır, ancak genellikle boyun ağrısı ve hassasiyeti hastalığa hakimdir ve bunların yokluğunda rutin olarak tanı konmamalıdır. Sıcaklık yükselmeleri de meydana gelebilir. Hipertiroidizm genellikle hafif ve geçici olmakla birlikte nadiren ventriküler taşikardi ve tiroid fırtınası gibi ciddi yan etkilerle ilişkilendirilebilinir. Tiroid iltihabı ve hipertiroidizm geçicidir ve hasta tedavi edilmese bile genellikle iki ila sekiz hafta içinde geriler. Bunu, iki ila sekiz hafta veya daha uzun süren geçici, genellikle asemptomatik bir hipotiroidizm dönemi izleyebilir, ancak iyileşme çoğunlukla kısa vadede tamamlanır. Mayo Clinic'te görülen SGT’li 160 hastanın takip çalışmasında, hastaların %15'inde klinik sürecin sonunda levotiroksin tedavisi gerektiren kalıcı hipotiroidizm gelişmiştir. Hastaların sadece %4'ünde nüks görülmüştür (ilk ataktan 6 ila 21 yıl sonra). Başka bir çalışmada, 13,6±5,6 yıl sonra hastaların %1,6'sında nüks meydana gelmiştir.
Ağrısız Tiroidit (sessiz tiroidit, lenfositik tiroidit)
Ağrısız tiroidit; geçici hipertiroidizm, ardından bazen kalıcı hipotiroidizm ve iyileşme ile karakterizedir. Bu bozukluğun eşanlamlıları arasında sessiz tiroidit, subakut lenfositik tiroidit ve hipertiroidizmi kendiliğinden çözen lenfositik tiroidit yer alır. Ağrısız tiroidit, hipertiroidizm vakalarının yaklaşık %0,5 ila %5'ini oluşturur. Ağrısız tiroidit, kronik otoimmün tiroiditin [KOT (Hashimoto tiroiditi)] varyant bir formu olarak kabul edilir ve tiroid otoimmün hastalık spektrumunun bir parçası olduğunu düşündürür. İki bozukluğun bazı patolojik benzerlikleri vardır ve ağrısız tiroiditi olan birçok hastada yüksek serum antitiroid peroksidaz (anti-TPO) ve antitiroglobulin (anti-Tg) antikor konsantrasyonları vardır, birçoğunun ailesinde tiroid otoimmün hastalığı öyküsü vardır ve bazılarında birkaç yıl sonra aşikar KOT gelişir. Kadınları erkeklerden daha sık etkiler. Ağrısız tiroidit, çoğunlukla HLA-DR3 ile SGT arasındaki ilişkiden oldukça zayıftır. Ağrısız tiroiditi başlattığı öne sürülen faktörler arasında aşırı iyot alımı ve çeşitli sitokinler yer alır. İnterferon alfa, interlökin-2, lityum, tirozin kinaz inhibitörlerinin yanı sıra sitotoksik Tlenfosit ilişkili antijen 4 (CTLA-4) ve ICPI ile tedavi edilen hastalarda bu bozukluğa çok benzer bir sendrom ortaya çıkabilir. Ağrısız tiroidit bazen kümeler halinde, örneğin anaokulu çalışanlarında meydana gelmiştir. Glukokortikoidlerin kesilmesini takiben, Cushing sendromlu bir hastada adrenalektomiden sonra, Hodgkin lenfoma için boynun eksternal radyasyon sonrasında ve lityum tedavisi ile ortaya çıktığı bildirilmiştir. Ağrısız tiroidit ayrıca lenfositik hipofizit (86), sistemik lupus eritematozus (SLE) ve immün trombositopeni (ITP) gibi başka bozukluklarla da ilişkilendirilmiştir. Ancak, bu bozuklukların herhangi biri ile tiroidit arasında nedensel bir ilişki olduğu kanıtlanamamıştır. Ağrısız tiroiditi başlatan faktörler ne olursa olsun, ortaya çıkan tiroid iltihabı tiroid foliküllerine zarar verir ve foliküllerde depolanan tiroglobulinin proteolizini aktive eder. Sonuç, büyük miktarlarda sT4 ve sT3’ün dolaşıma düzensiz salınımı olup, klinik ve biyokimyasal hipertiroidizm ile sonuçlanır. Bu durum sadece tiroglobulin depoları tükenene kadar sürer, çünkü yeni hormon sentezi sadece tiroid folikül hücrelerinin hasar görmesi nedeniyle değil, aynı zamanda yüksek serum sT4 ve sT3 konsantrasyonları tarafından TSH salgılanmasının engellenmesi nedeniyle de durur. Enflamasyon azaldıkça, hasar görmemiş veya onarılmış tiroid folikülleri, tiroid hormonunun sentezine ve salgılanmasına devam eder. Tiroid sekresyonu tekrar normale dönene kadar geçici bir hipotiroidizm ve artmış TSH sekresyonu olabilir. Az sayıda hastada tiroid hasarı kalıcı hipotiroidizme neden olmak için yeterlidir. Ağrısız tiroiditi olan hastaların yaklaşık %5 ila %20'sinde karakteristik bir hipertiroidizm dizisi vardır, ardından hipotiroidizm ve iyileşme gelir. Hipertiroid semptomları genellikle bir ila iki hafta içinde gelişir ve azalmadan önce iki ila sekiz hafta sürer. Hastada halsizlik, yorgunluk, sinirlilik, çarpıntı, göz kapağı retraksiyonu, taşikardi ve titreme gibi hipertiroidizmin yaygın semptom veya belirtileri olabilir. Bununla birlikte, semptomlar genellikle hafiftir. Tiroid bezi ağrılı veya hassas değildir, diffüz olarak büyümüştür ve bazen sert bir dokuya sahiptir. Hipertiroid fazı sonrası hemen iyileşme ile sonuçlanabilir veya iki ila sekiz hafta boyunca hipotiroidizm (genellikle klinik olarak hafif veya hatta asemptomatik) ve ardından iyileşme izleyebilir. Hastaların yaklaşık %10'unda, tipik olarak yıllar sonra meydana gelen ağrısız tiroidit atakları olabilir. Ancak sonunda, hastaların yaklaşık %20 ila %30'unda kalıcı hipotiroidizm ile birlikte KOT gelişir ve belki de %50'sinde guatr olur. Ağrısız tiroiditi olan bazı hastalarda hipotiroidizm semptomları (soğuğa tahammülsüzlük, kabızlık, yorgunluk) görülür ve hipertiroid fazın karakteristik semptomları genellikle hipotiroid faz teşhis edildikten sonra geriye dönük olarak görülür.
Post-partum Tiroidit (PPT)
İyot kaynaklı Tirotoksikoz (IIT)
Ektopik Hipertiroidizm
Tiroid hormonunun aşırı salınımı birçok farklı organ sistemini etkiler. Yaygın olarak bildirilen semptomlar çarpıntı, yorgunluk, titreme, kaygı, uykusuzluk, kilo kaybı, ısı intoleransı, terleme ve polidipsidir. Sık görülen fiziksel bulgular taşikardi, ekstremitelerde titreme ve kilo kaybıdır.
PPT, doğumdan sonraki bir yıl içinde otoimmün bir mekanizma tarafından indüklenen yıkıcı bir tiroidittir. PPT spontan veya isteyerek düşükten sonra da ortaya çıkabilir. Genellikle üç yoldan biriyle kendini gösterir:
●Tek başına geçici hipertiroidizm
●Tek başına geçici hipotiroidizm
●Geçici hipertiroidizm, ardından hipotiroidizm ve iyileşme
PPT’nin bildirilen prevalansı dünya çapında değişir ve %1 ila %17 arasında değişir. Prospektif çalışmaların incelemelerinde, kadın popülasyonundaki ortalama prevalans yaklaşık %7 ila %8'dir. Tip 1 diabetes mellituslu kadınlarda %25'e varan daha yüksek oranlar bildirilmiştir (90) ve en yüksek oranlar, önceden PPT öyküsü olan kadınlarda (toplu prevalans %42) ve pozitif antitiroid antikoru olan kadınlarda görülür. Gebelik sırasında normal tiroid fonksiyonuna sahip olan anti-TPO pozitif olan kadınlarda %40 ila %60, antikorsuz kadınlarda %0 ila %5 oranında PPT görülür. PPT disfonksiyonu, gebelik öncesi hipotiroidizm (örn., KOT) için zaten tiroid hormonu replasmanı alan kişilerde, eğer tiroid hormonu üretebilen bir miktar tiroid dokusu kalmışsa ortaya çıkabilir. Çoğu hasta doğum sonrası bir yıl içinde iyileşir ve ötiroittir. Bununla birlikte, bazı kişiler başlangıçtaki hipotiroid fazından asla kurtulamazlar ve kalıcı hipotiroidizm veya guatrları olur. Ek olarak, geri dönüşümlü hipotiroidizmi olan kişilerde gelecekte kalıcı hipotiroidizm gelişme riski yüksektir. Bir kadının kalıcı hipotiroidizm geliştirme olasılığını değerlendiren çalışmalar geniş bir insidans bildirmektedir (%4 ila %54), ancak en iyi tahmin 3 ila 12 yıl içinde yaklaşık olarak %20 ila %40'tır. Örnek olarak, sekiz yıl boyunca takip edilen 45 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada 14 hastada (%31) kalıcı hipotiroidizm gelişmiştir. Hangi hastalarda hipotiroidizm gelişeceğini tahmin etmede yardımcı olabilecek kesin özellikler olmamasına rağmen; kalıcı hipotiroidizme ilerleme, daha yüksek başlangıç TSH konsantrasyonları ve anti-TPO antikor titresi, anne yaşı ve bebeğin cinsiyeti ile ilişkili olabilir. Ağrısız tiroidit gibi PPT, KOT’nin varyant bir formu olarak kabul edilir. İki bozukluktaki patolojik bulgular benzerdir ve her ikisi de belirli HLA-B ve HLA-D haplotipleri ile ilişkilidir, bu da kalıtsal risk faktörlerinin önemli olduğunu düşündürür. PPT’yi geliştirmeye mahkum bireylerde genellikle gebeliğin erken döneminde yüksek serum anti-TPO antikor konsantrasyonları vardır, bu daha sonra düşer (hamilelik sırasında immün tolerans arttıkça) ve doğumdan sonra tekrar yükselir. Bu nedenle, PPT’yi geliştirmeye mahkum olan kişilerde, hamileliğin erken döneminde ve hemen sonrasında subklinik KOT hastalığı vardır. PPT’yi başlatan faktörler ne olursa olsun, ortaya çıkan tiroid iltihabı tiroid foliküllerine zarar verir ve foliküllerde depolanan tiroglobulinin proteolizini aktive eder. Sonuç, büyük miktarlarda sT4 ve sT3 dolaşıma düzensiz salınımı ve ardından hipertiroidizmdir. Bu durum yalnızca tiroglobulin depoları tükenene kadar sürer çünkü yeni hormon sentezi, yalnızca tiroid foliküler hücrelerinin hasar görmesi nedeniyle değil, aynı zamanda artan serum sT4 ve sT3 konsantrasyonları tarafından TSH salgılanmasının engellenmesi nedeniyle de durur. Enflamasyon hafifledikçe, tiroid folikülleri yenilenir ve tiroid hormon sentezi ve salgılanması yeniden başlar. Tiroid sekresyonu tekrar normale dönene kadar geçici bir hipotiroidizm ve artmış TSH sekresyonu olabilir. PPT’nin klinik belirtileri ağrısız tiroidit ile aynı olabilir, ancak PPT’nin seyri daha değişken olabilir. Bu bariz fark, genel popülasyondaki kadınlara göre doğum sonrası kadınları prospektif olarak incelemenin daha kolay olduğunu yansıtıyor olabilir. PPT’si olan kadınların yaklaşık %20 ila %30'unda, genellikle doğumdan 1 ila 4 ay sonra başlayan ve 2 ila 8 hafta süren, ardından yaklaşık 2 hafta ila 6 ay süren hipotiroidizm ve ardından iyileşme gösteren karakteristik hipertiroidizm dizisi vardır. Bununla birlikte, %20 ila %40'ında yalnızca hipertiroidizm vardır ve geri kalan %40 ila %50'de yalnızca doğumdan 2 ila 6 ay sonra başlayan hipotiroidizm vardır. Bazı kadınlar, ilk hipotiroidizm atağından sonra normal endojen tiroid fonksiyonunu geri sentezleyemezler. Hipertiroidizmin belirti ve bulguları tipik olarak hafiftir ve esas olarak yorgunluk, kilo kaybı, çarpıntı, ısı intoleransı, anksiyete, sinirlilik, taşikardi ve titremeden oluşur. Benzer şekilde, hipotiroidizm de genellikle hafiftir ve enerji eksikliğine, soğuğa tahammülsüzlüğe, kabızlığa, halsizliğe ve kuru cilde yol açar. Hipertiroid faz sırasında ortaya çıkan semptomlar genellikle yalnızca hipotiroid faz teşhis edildiğinde geriye dönük olarak görülür. PPT’de semptomların çoğu, yanlışlıkla emzirmeye veya yeni doğmuş bir çocuğa sahip olmanın stresine atfedilir, çünkü normal tiroid fonksiyon testleri olan birçok doğum sonrası bireyde yorgunluk, enerji kaybı ve kaygı vardır, bu da tiroid fonksiyon bozukluğunun tanınmasını zorlaştırır. Hipotiroidizmin doğum sonrası depresyonla ilişkili olabileceği veya onu şiddetlendirebileceği öne sürülse de, sonraki prospektif çalışmalarda doğum sonrası tiroid disfonksiyonu (%11 ila %12) ve doğum sonrası depresyonun (%2 ila %9) yüksek prevalansına rağmen hiçbir ilişki bulunamamıştır. PPT’si olan çoğu kişinin tiroid fonksiyonları anormal olduğu zaman; hafifçe büyümüş, yaygın, hassas olmayan bir tiroid bezi vardır ve iyileşme ile kaybolur. Bununla birlikte, bazı kişilerde guatr başvuru şikayetidir. Tiroid fonksiyon bozukluğunun olağan klinik sonuçlarına ek olarak, doğum sonrası hipotiroidizm süt hacmini azaltabilir.
Diyet alımı, ilaçlar veya diğer iyot içeren bileşikler yoluyla aşırı iyot alımı, altta yatan tiroid hastalığına, özellikle otonom bölgeler içeren multinodüler guatr varlığında artmış tiroid hormon sentez yoluyla tirotoksikoza yol açabilir. IIT, iyot ile tedavi edilen guatrlı kişilerde hipertiroidizm geliştiğini bildiren Coindet tarafından 1821 tarihinde fark edilmiştir. Durum artık yaygın olarak Jod-Basedow olarak adlandırılmaktadır (Almanca'da Jod = iyot; Karl von Basedow = egzoftalmi ve guatr ile ilişkili tirotoksikoz belirtilerini tanımlayan Alman doktor). IIT endemik guatrlı bölgelerde, multinodüler guatrlı hastalarda (endemik olmayan bölgelerde), GH olan kişilerde ve önceden belirgin tiroid hastalığı olmayan bireylerde izlenir (116). IIT, iyot takviyesine başladıktan sonra, ancak aynı zamanda iyotlu ilaçlar, kontrast maddeler ve gıda bileşenlerinin kullanımıyla da rapor edilmiştir. Non-iyonik kontrast madde kullanımı IIT gelişimini engellemez. IIT'ye yol açan iyodür kaynakları çok çeşitlidir:
• Radyolojik kontrast maddeleri (diatrizoat, ipanoik asit, ipotek, iyotalamat, metrizamid, diatrozid)
• Topikal iyot preparatları (diiodohidroksikinolon, iyot tentürü, povidon iyot, iyodoklorohidroksikinolon, iyodoform gazlı bez)
• Solüsyonlar (doymuş potasyum iyodür, lügol, iyotlu gliserol, ekotiyopat iyodür, hidriodik asit şurubu, kalsiyum iyodür)
• İlaçlar (amiodaron, mukolitikler, iyot içeren vitaminler, iyodoklorohidroksikinolon, diiodohidroksikinolon, potasyum iyodür, benziodoran, izopropamid iyodür)
• Gıda bileşenleri (kelp, kombu ve diğer algler, gıda renklendiricileri, hamburger) GH’nin neden olduğu hipertiroidizmi olan ve radyoiyodin ile tedavi edilen nadir bir hastada, radyasyonun neden olduğu hasar sonucunda tiroid folikül hücrelerinin nekrozuna buna bağlı gelişen inflamasyon nedeniyle de 5 ila 10 gün sonra tiroid ağrısı ve hassasiyeti gelişmiştir. Boyun ağrısı ve hassasiyeti genellikle hafiftir ve birkaç gün ila bir hafta içinde kendiliğinden geçer.
Amiodaron (İyot kaynaklı Tirotoksikoz)
Amiodaron, aralarında AF’nin de bulunduğu ventriküler ve supraventriküler aritmilerin tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir anti-aritmik ajandır. Ağırlıkça %37,3 gibi çok yüksek bir iyot içeriğine sahiptir. Alınan 100 mg amiodaron başına yaklaşık 3 mg iyot dolaşıma salınır. Moleküler yapısının iyodotironinlerle bazı benzerlikleri vardır. Tiroid hormonunun hücrelere taşınmasını, hücre içi tiroid hormon etkisini ve metabolizmasını etkileyebilir. Amiodaron, hem hücre içi hem de hücre dışı T3 konsantrasyonlarının azalmasına yol açan tiroid hormonlarının 5'-monodeiyodinasyonuna müdahale eder. Amiodaronun neden olduğu hipertiroidizm ve hipotiroidizm klinik uygulamada önemli bir rol oynamaktadır. Amiodaronun neden olduğu tirotoksikoz (AIT), iyot eksikliği olan bölgelerde daha sık görülür, ancak normal beslenme iyot alımı olan hastalarda da görülür. Amiodaronun neden olduğu hipotiroidizm genellikle iyotun yeterli olduğu bölgelerde görülür. Bildirilen AIT insidansları %0,003 ile %11,5 arasında değişmektedir. Amiodaron ile tedavi edilen 1448 hastayı içeren bir çalışmada 30 hastada AIT gelişmiştir. AIT iki forma ayrılır. AIT Tip I, yüksek miktarda iyota maruz kalma nedeniyle artan hormon sentezinden, AIT Tip II ise tirositlerin sitotoksik yıkımından kaynaklanır. Hipotiroidizm ağırlıklı olarak önceden tiroid otoimmün hastalığı olan hastalarda ve normal iyot alımı olan bölgelerde görülür. AIT erkeklerde kadınlara göre daha sık görülür. AIT'li tüm hastalarda tirotoksikoz belirtileri belirgin değildir. Altta yatan kardiyak durum tarafından gizlenmiş olabilirler. Bazı hastalarda nodüler guatr vardır.
İmmün Checkpoint İnhibitör (ICPI) kaynaklı Tiroidit
ICPI immünoterapisi, bağışıklık sistemini güçlendirmek için kullanılan immünomodülatör antikorlardır. Bu ajanlar, birçok ilerlemiş malignitesi olan hastalar için prognozu önemli ölçüde iyileştirmiştir. İnterferon alfa ve ICPI gibi bağışıklık sistemine müdahale eden ilaçlar mevcuttur. Programlanmış ölüm 1 (PD-1) inhibitörleri (ör. nivolumab ve pembrolizumab) ve sitotoksik T-lenfosit ilişkili antijen 4'ün (CTLA-4; örneğin ipilimumab) bir PD-1 inhibitörü ile kombinasyonu ile gelişen hipertiroidizm sonrası, diğer yıkıcı tiroidit nedenlerinden daha hızlı bir şekilde hipotiroidizme geçebilir.
Palpasyon Tiroiditi
Fizik muayene sırasında tiroid bezinin şiddetli palpasyonu, tiroid biyopsisi veya boyun ameliyatı, özellikle paratiroid ameliyatı sırasında bezin manipüle edilmesi veya travma (örn. otomobil emniyet kemerinden) tiroidite neden olabilir; geçici boyun ağrısı, hassasiyeti ve geçici hipertiroidizm izlenir.
Ekzojen Tiroid Hormon Alımı
Eksojen hipertiroidizm, aşırı miktarda tiroid hormonu alımının neden olduğu hipertiroidizmi tanımlamak için kullanılan terimdir. Kasıtlı (örn., tiroid kanserini tedavi etmek için baskılayıcı tiroksin dozları veya KOT tedavisnde) veya kasıtsız (örn., diyet takviyelerinin kontaminasyonu) olabilir. Eksojen hipertiroidizm, tiroid hormonunun gizlice alınmasından kaynaklandığında, tirotoksikoz factitia olarak adlandırılır. Eksojen hipertiroidizm, aşırı miktarda tiroid hormonunun alınmasından kaynaklanır. Levotiroksin (LT4) en yaygın kullanılan tiroid hormonu preparatıdır, ancak hormon liotironin (LT3) ve tiroid özütü (kurutulmuş tiroid) olarak da mevcuttur. LT4 için 200 mcg, LT3 için 50 mcg ve kurutulmuş tiroid için 120 mg'ı aşan dozlarda sıklıkla eksojen hipertiroidizm semptomları ortaya çıkar. Eksojen hipertiroidizm birkaç klinik ortamda ortaya çıkabilir:
●Tiroid kanseri olan hastalara, tümör büyümesinin potansiyel TSH uyarmasını en aza indirmek için baskılayıcı dozlarda tiroksin tedavisi verilmesi.
●Guatrlı hastalara, tiroid bezini küçültmek amacıyla aşırı dozlarda tiroksin tedavisi verilmesi.
●Bir klinisyenin yardımı olsun ya da olmasın, obeziteyi, adet bozukluklarını, depresyonu ya da kısırlığı tedavi etmek için aşırı dozlar da alınması.
●Kasıtlı veya yanlışlıkla (özellikle çocuklar) aşırı dozda tiroid hormonu alınması.
Sadece şifalı bitkilerin içerdiği iddia edilen ancak aynı zamanda önemli miktarlarda hem T3 hem de T4 veya hayvan tiroid dokusu içeren kilo azaltıcı diyet takviyeleri alan yetişkinlerde aşırı doz tiroksin hormonu tanımlanmıştır. Bir raporda, Meksika da kilo kaybı takviyesi alan iki kişi T3 tirotoksikoz geliştirmiştir; ek tablet başına 75 mcg T3 içerdiği kanıtlanmıştır. Eksojen hipertiroidizmin yeni bir formu, mezbahalarda hamburger hazırlamak için yanlışlıkla alınan ve boyun kasıyla öğütülen tiroid dokusunun yutulmasıdır; bu, toplumda en az iki tirotoksikoz salgını ile sonuçlanmıştır. Bu salgınlara hamburger tiroiditi ve hamburger hipertiroidizmi terimleri uygulanmıştır çünkü klinik tablo ağrısız tiroiditi taklit ediyordu. Çok miktarda "tiroid burger" yiyen hastalar, dondurucuları tükenene kadar birkaç hafta ila aylar arasında tirotoksik hale geldi ve ardından geçici hipotiroidizm yaşadılar. Daha sonraki vaka raporları, sığır eti veya sosis yenmesinden sonra benzer bulguları tanımlamıştır. Aşırı dozda tiroid hormonu alan hastalardaki belirti ve bulgular, GH gibi başka nedenlere bağlı hipertiroidizmi olan hastalardakine benzer. Klasik semptomlar arasında kilo kaybı, ısı intoleransı, titreme, çarpıntı, anksiyete, bağırsak hareketlerinde artış ve nefes darlığı yer alır.
Bununla birlikte, iki önemli istisna vardır:
●Ekzoftalmi, tek başına tiroid hormonundan kaynaklanmadığından yalnızca Graves hipertiroidizmi olan hastalarda görülür. Bununla birlikte, katekolamin fazlalığının belirtileri olan kapak gecikmesi ve kapak retraksiyonu meydana gelir.
●Genellikle guatr yoktur, çünkü hipertiroidizme neden olacak miktarda eksojen tiroid hormonu TSH sekresyonunu inhibe ederek tiroid atrofisine neden olur. Guatr boyutunu küçültmek için tiroid hormonu verilen guatr hastalarında ise ekzojen hipertiroidizme rağmen guatr devam edebilir.
Akut LT4 doz aşımı akut hipertiroidizme neden olabilir. Özellikle yaşlı erişkin hastalarda miyokard enfarktüsü de meydana gelebilir. Bununla birlikte, çoğu durumda, özellikle çocuklarda kazara birçok mikrogram LT4 alımı ve buna eşlik eden serum sT4 konsantrasyonlarında geçici, belirgin yükselme, hipertiroidizmin birkaç semptom ve bulgusuna neden olur. Kronik LT4 doz aşımı, kronik aşikar (düşük serum TSH, yüksek sT4 ve/veya sT3) veya subklinik (normal sT4 ile düşük serum TSH) hipertiroidizme neden olabilir. Diğer sistemlerde anormallikler bildirilmiş olmasına rağmen, iskelet ve kardiyovasküler sistem, kronik aşikar ve subklinik hipertiroidizmden olumsuz etkilenen ana hedef dokulardır. Aşikar hipertiroidizm, özellikle postmenopozal kadınlarda, hızlandırılmış kemik turnoverı, azalmış kemik yoğunluğu, osteoporoz ve kırık oranındaki artış ile ilişkilidir. Tüm çalışmalarda olmasa da bazı çalışmalarda, subklinik hipertiroidizm bile postmenopozal kadınlarda düşük kemik yoğunluğu ile ilişkilidir. Ek olarak, aşikar hipertiroidizmi olan hastalarda olduğu gibi subklinik hipertiroidizmi olan yaşlı hastalarda AF sıklığı artar.
Struma Ovarii
Struma ovarii, overde bir teratom veya dermoid içinde ortaya çıkan, primer olarak tiroid bileşenlerinden oluşan nadir bir tümördür. Tüm over tümörlerinin %1'inden azını ve tüm over teratomlarının %2-4'ünü oluşturur; %5-10'u bilateral, %5-10'u maligndir. Etkilenen hastaların yaklaşık %8'inde tirotoksikoz oluşur. Klinik prezentasyon abdominal kitle, asit, pelvik ağrı ve nadiren plevral efüzyonlu psödo-Meigs sendrom bulgusunu içerebilir. Subklinik veya aşikar tirotoksikoz ile başvuran kadınların bir alt grubudur. Guatr sadece ilişkili tiroid hastalığı olan hastalarda görülür. GH ile struma ovarii birlikteliği bildirilmiştir .
Metastatik Tiroid Foliküler Kanser
Foliküler tiroid kanseri tipik olarak hematojen yol ile yayılır. Küçük primer tümörleri olanlarda bile, foliküler kanserli hastaların %10 ila %15'inde uzak metastazlar meydana gelir. Boyutu <2 cm olan tümörler metastatik hastalık ile ilişkili değildir. En sık görülen uzak metastaz bölgeleri kemik (litik lezyonlarla birlikte) ve akciğer daha az sıklıkla beyin, karaciğer, mesane ve deridir. Nadir olmasına rağmen fonksiyonel tiroid kanseri metastazları semptomatik hipertiroidizme neden olabilir. Bildirilen hastaların neredeyse tamamında, sıklıkla diğer organların yanı sıra kemiği de tutan geniş çapta metastatik foliküler tiroid kanseri vardır. Fonksiyonel tiroid kanseri metastazı olan hastaların çoğunda serum sT3 yüksektir ancak sT4 konsantrasyonları (T3-tirotoksikoz) normaldir. Mekanizma, tümör dokularında tip 1 ve tip 2 iyodotironin deiyodinazların yüksek aktivitesidir, yani ekzojen olarak uygulanan LT4, T3'e dönüştürülür. Bu hastaların birkaçında, varlığının kanserin hormonal sentez kapasitesini artırması beklenebilecek serum TSH reseptör uyarıcı antikorları da vardır.Fonksiyonel metastazlar, tüm vücut radyoiyot görüntüleme ile tanımlanabilir. Tedavi de tiyonamidler, radyoiyot, cerrahi veya harici radyoterapi dahil olmak üzere çeşitli yaklaşımlar gerektirebilir.
Tirotoksikozlarda Tanı Yöntemleri Nelerdir?
Tirotoksikozun tanısı öncelikle detaylı bir anamnez ve fizik muayene ile başlar. Tiroktoksikozun neden olduğu semptom ve bulgular, tiroid hormon fazlalığına ve hipertiroidizmin altında yatan etiyolojilere göre farklılık gösterir.
Tirotoksikozların Kliniği Nasıldır?
Hipertiroidizmin altında yatan nedenlere özgü belirtiler ve semptomlar ise; GH’de oftalmopati, tiroid dermopatisi ve tiroid akropatisini içerir. Nodüler guatrda özofageal veya trakeal kompresyona bağlı globus hissi, disfaji veya ortopne. Ağrılı subakut tiroiditte ise ön boyun ağrısı görülür. GO olarak da bilinen oftalmopati, GH olan hastaların %25'inde görülür. Ana belirtiler proptozis, periorbital ödem ve çift görmedir. Aktif veya orta-şiddetli GO’yu yönetmede uzmanlığı olmayan klinisyenler, değerlendirme ve tedavi için hastaları tiroid-göz kliniğine sevk etmelidir. Tiroid dermopatisi, tiroid oftalmopatili hastaların %1-4'ünde meydana gelen, GH’nin nadir bir ekstratiroidal bulgusudur. Hemen hemen tüm hastalarda eşlik eden oftalmopati vardır ). Lezyonlar, öncelikle pretibial bölgeyi tutan hafif pigmentli kalınlaşmış deri ile karakterize edilir (163). Akropati, GH’nin en nadir ekstratiroidal bulgusudur ve el ve ayak parmaklarında çomaklaşma ile kendini gösterir.
Klinik görünüm; hastanın yaşı, cinsiyeti, eşlik eden hastalıklar, hastalığın süresi ve nedeni gibi çeşitli faktörlere bağlı olarak değişir. Daha yaşlı hastalar, daha genç hastalara göre daha az belirgin semptomlarla başvururlar , ancak kardiyovasküler komplikasyonlar geliştirme olasılığı daha yüksektir. Sağlıklı bir tiroidi olan 60 yaşından büyük insanlarla karşılaştırıldığında, hipertiroidisi olanların AF riski üç kat fazladır. Hipertiroidizme sekonder AF’ye bağlı embolik inme, tiroid dışı nedenlere bağlı AF’ye sekonder embolik inmeden önemli ölçüde daha yaygındır (166,167). Ancak hipertiroidizme sekonder AF’si olan hastalarda antikoagülan tedavi halen tartışılmaktadır (168). AF’nin ayrıca hipertiroidili hastalarda KKY gelişiminin bağımsız bir belirleyicisi olduğu düşünülmektedir.
Kardiyovasküler olayların ana nedeni kalp yetmezliği olmak üzere, hipertiroidili hastalarda tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde artış bildirilmiştir. Hipertiroidizm ile ilişkili bir diğer ciddi komplikasyon tirotoksik periyodik paralizidir. İnsidans Kuzey Amerika'da %0,2 ile Japonya'da %2 arasında değişmektedir . Kas paralizisi, akut hipokalemi ve tirotoksikoz üçlüsü ile karakterizedir. Akut hipokalemi, potasyumun kas hücrelerine geçmesinden kaynaklanır. Tiroid hormonları tarafından transkripsiyonel olarak düzenlenen potasyum kanallarındaki mutasyonlar hastalıktan sorumlu olabilir. Eğer şüpheleniliyorsa, aritmileri önlemek ve kas fonksiyonunu eski haline getirmek için mümkün olan en kısa sürede düşük doz potasyum ve seçici olmayan β-blokerlerle tedaviye başlanmalıdır.
Uzun süredir devam eden tirotoksikozun diğer komplikasyonları arasında osteoporoz ve erkeklerde jinekomasti gibi üreme sistemindeki anormallikler; kadınlarda doğurganlığın azalması ve adet düzensizlikleri yer alır.
TirotoksikozlarınTanısında Kullanılan Laboratuvar Testler Nelerdir?
Hipertiroidizm tanısı tiroid fonksiyon testlerine dayanır. Klinik olarak hipertiroidizm şüphesi olan hastalarda en iyi başlangıç testi serum TSH'dir. Değer normalse, hastanın birincil hipertiroidizme sahip olma olasılığı çok düşüktür. Birçok laboratuvar da düşük bir serum TSH değeri elde edilirse serum sT4 ve sT3'ün otomatik olarak ölçüldüğü algoritmalar oluşturulmuştur (şekil 2) (176). Serum TSH ölçümü, tirotoksikoz tanısını koymak için en iyi biyokimyasal belirteci temsil eder çünkü TSH ve sT4 ters bir log-lineer ilişkiye sahiptir ve bu nedenle sT4'teki küçük bir azalma veya artış, üstel bir değişiklikle ilişkilidir. TSH baskılanırsa, serum sT4 ve sT3 ölçümü, tiroid aşırı aktivitesinin ciddiyetini belirlemeye olanak sağlar. Tiroid fonksiyon testlerine göre: Aşikar hipertiroidizm (AH), T3 toksikozu, T4 toksikozu ve subklinik hipertiroidzm olarak gruplara ayrılır. AH’nin teşhisi genellikle basittir. Düşük serum TSH'si ve yüksek sT4 ve/veya sT3 konsantrasyonları olan tüm hastalarda AH vardır. T3 toksikozu; GH veya nodüler guatrın neden olduğu AH’si olan hastaların çoğunda, hem tiroidal T3 sekresyonundaki orantısız artışa hem de T4'ün T3'e ekstratiroidal dönüşümündeki artışa bağlı olarak, serum T3 serum T4'e göre daha fazla artar (177). Düşük TSH, yüksek serum sT4 ve normal T3 konsantrasyonlarının paterni T4-toksikoz olarak adlandırılır. T4'ün T3'e ekstratiroidal dönüşümünü azaltan, eşzamanlı tiroid dışı hastalığı olan hipertiroidili hastalarda bulunabilir (178). Tiroid dışı hastalığa rağmen bu hastalar hipertiroid kalır ve serum TSH konsantrasyonları düşüktür. Tiroid dışı hastalığın iyileşmesi ile, hipertiroidizm tanınamaz ve tedavi edilemezse serum T3 konsantrasyonları da yükselir. Subklinik hipertiroidizm, TSH için hassas testlerin mevcudiyeti, düşük serum TSH konsantrasyonlarına (<0,4 mU/L) ancak normal serum sT4 ve sT3 konsantrasyonlarına sahip hastaların tanımlanmasına neden olmuştur. Bu hastaların çoğunda hipertiroidizmin klinik belirtileri yoktur. Mevcut olan semptomlar hafiftir ve nonspesifiktir. Birçok hastada otonomi (toksik nodüler guatr) veya hafif GH olan multinodüler guatr vardır. Hastaların çoğu, tiroid fonksiyonunun rutin olarak taranmasıyla tespit edilir. TSH'nin neden olduğu hipertiroidizm, TSH salgılayan bir hipofiz adenomu veya T4 ve T3'ün TSH salgılanması üzerindeki geri bildirim etkisine kısmi direnç (T3-nükleer reseptör) ile kendini gösterir . Bu hastalarda yüksek sT4 ve sT3 konsantrasyonlarına rağmen normal veya yüksek serum TSH'si vardır.
Hipertiroidizm tanısı konulduktan sonra hipertiroidizmin nedeni belirlenmelidir. Teşhis, klinik sunum sırasında aşikar olabilir. Bununla birlikte, klinik tabloya dayalı olarak tanı belirgin değilse, tanı testleri endikedir:
●Tirotropin reseptör antikorlarının ölçümü [TRAb, TSI, tirotropin bağlayıcı inhibe edici (TBI) veya tirotropin bağlayıcı inhibitör immünoglobulin (TBII) testleriyle ölçülür]
●RAI uptake belirlenmesi
●Ultrasonografide tiroid kan akışının ölçülmesi Hamile, hipertiroid hastalar ve hamile olmayan, nodüler guatrı olmayan ve GH’nin belirgin klinik belirtileri olmayan (örn. oftalmopatisi olmayan) hipertiroid hastalar da hipertiroidizmin etiyolojisini belirlemek için TRAb'yi ölçeriz. GH’ye, reseptörü aktive eden TSH reseptörüne yönelik otoantikorlar neden olur böylece tiroid hormon sentezini ve salgılanmasını ayrıca tiroid bezinin büyümesini uyararak diffüz guatra neden olur. Serumda TRAb varlığı, GH’yi diğer hipertiroidizm nedenlerinden ayırır.
Klinik tanının belirsiz olduğu durumlarda, üçüncü aşama tahlillerde kullanılan TRAb, GH’yi teşhis etmek için %97 ve %99'luk bir duyarlılığa ve özgüllüğe sahiptir. Bu nedenle, TRAb varlığında GH tanısını varsaymak mantıklıdır (181, 185). TRAb'yi ölçmek için iki yöntem olduğunu ve ABD’deki laboratuvarların bu testlere TBI/TBII ve TSI testleri olarak bulunabilmektedir (182). Üçüncü nesil TBI/TBII tahlilleri; işaretli, monoklonal, anti-human TRAb'nin rekombinant TSH reseptörüne bağlanmasının inhibisyonunu ölçen kompetisyona dayalı tahlillerdir. Buna karşılık TSI tahlilleri, human TSH reseptörü ile transfekte edilmiş Çin hamster yumurtalık hücrelerinden, immünoglobulin ile uyarılan cAMP artışının üretimini ölçer.
Radyoiyot alımı kontrendike olduğunda GH’nin yıkıma bağlı hipertiroidizmden ayırmaya yardımcı olan diğer ölçümler arasında serum sT3/sT4 oranıdır. Eğer bu oran >20 ng/mcg [>0,3 (SI birimi)] olması GH’nin ayırıcı tanısında yardımcı olur. Ek olarak, kantitatif tiroid kan akışının ultrasonografi ile değerlendirilmesi, GH’yi ağrısız tiroiditten ayırmada yardımcı olabilir
Tirotoksikoz Algoritma Şeması
TirotoksikozlarınTanısında Kullanılan Görüntüleme Testler Nelerdir?
Fizik muayenesi nodüler tiroid hastalığını düşündüren gebe olmayan hipertiroidili hastalarında, hipertiroidizmin etiyolojisini belirlemek için ilk testimiz olarak RAI uptake testi ile elde ederiz. Hamilelik ve emzirme, radyonüklid görüntüleme için mutlak kontrendikasyonlardır. Bununla birlikte, emziren bir kadında RAI uptake öl çümünün kesin tanı için gerekli olduğu alışılmadık bir durumda, anne sütü iyot-123 (I-123) alımından sonra beş gün boyunca pompalanabilir ve atılabilir, ardından emzirmeye devam edilebilir.
Patogenetik açıdan hipertiroidizm, 24 saatlik RAI alımına ilişkin bulgularla ayırt edilebilen iki farklı mekanizmadan kaynaklanır:
●Yüksek (veya normal) RAI alımı olan hipertiroidizm, hormonun de novo sentezini gösterir.
●Düşük (neredeyse hiç) RAI alımı olan hipertiroidizm, ya önceden oluşturulmuş hormonun dolaşıma salınmasıyla tiroid dokusunun iltihaplanmasını ve yıkımını ya da yapay tirotoksikozlu hastalarda ve struma ovarii hastalarında olduğu gibi tiroid hormonunun ekstratiroidal bir kaynağını gösterir. Fonksiyonel tiroid dokusu boyundan ziyade pelvistedir. Büyük miktarlarda iyota (örn., intravenöz radyografik kontrast madde, amiodaron vb.) maruz kalmış hastalarda RAI alımının yanıltıcı bir düşüklüğü olabilir ancak iyot maruziyetinden sonra alım seviyesinin neredeyse hiç olmaması yalnızca amiodaron ile yaygın bir durumdur.
123 iyot, 131iyot veya 99teknesyum ile işaretli perteknetat ile tiroid taraması yapılabilir. Sadece tiroid bezinde hapsolmuş değil, aynı zamanda organize olan iyot izotopları tercih edilir çünkü perteknetat taramada çalışır görünen nodüllerin %3-8'i, RAI taramada işlevsizdir. Bir tarama, ya nodülle sınırlı olan izotop alımını gösterecektir ya da çevreleyen dokuya kıyasla adenomda alım şeklinde olacaktır .
Toksik Adenom’un Sintigrafik Görünütüsü (sıcak nodülü gösteren tiroidin radyonüklid görüntülemesi ve çevre dokunun baskılanması).
Sintigrafik olarak, bir otonom fonksiyonel tiroid nodülü ılık (çevre dokuya benzer alım), sıcak (çevreleyen dokuyu baskılamadan alım artışı) veya toksik (alım artışı ve çevre doku baskılanması) olabilir. Toksik bir nodül, aşikar veya subklinik hipertiroidizm ile ilişkilidir. Ilık bir nodül, sıcak bir nodüle ve nihayetinde toksik bir adenoma dönüşebilir. TA’lar genellikle daha büyüktür ve sıklıkla 3 cm'den fazladır (23). Tiroid sintigrafisinde, nodüllere eşlik eden veya etmeyen tipik olarak bir veya daha fazla artmış RAI alımı odak alanları olabilir
Bazı hastalarda çalışmayan (soğuk) nodüller de mevcuttur ve bunlar, nodül boyutuna ve şüphe varlığına göre ince iğne aspirasyon (İİA) ihtiyacı belirlenerek, çalışmayan soliter tiroid nodülü ile aynı şekilde değerlendirilmelidir. TMNG'li bir hastada tiroid kanseri prevalansı %3 ila %10'dur, ancak bunların çoğu mikrokarsinomlardır. TA’sı olan hastalarda tiroid karsinomu riski son derece düşük olduğu ve sitolojik değerlendirme de foliküler adenom ile foliküler karsinomu ayırt etmeye izin vermeyeceği için İİA yapılmasına gerek yoktur. Tiroid ultrasonografisi, soliter bir nodülün varlığını doğrular ve küçük bir kontralateral tiroid lobu gösterebilir. Nodülarite sadece ultrasonda değerlendirilebilir. Nodül boyutunu doğru bir şekilde izlemek için periyodik ultrasonografi takibi yapılır.
GH’de yaygın bir tutulum (solda), TMNG (sağda) sıcak nodülleri gösteren tiroidin radyonüklid görüntülemesi
Tirotoksikozlarda Tedavi Yöntemleri Nelerdir?
Hipertiroidili hastaları tedavi etmek için üç seçenek vardır; antitiroid ilaçlar (ATİ'ler), RAI ablasyonu ve cerrahidir. GH’si olan hastaların tedavisinde her üç terapötik seçenek de etkili olurken, TA veya TMNG’li hastalarına ya RAI tedavisi ya da cerrahi tedavi uygulanmalıdır çünkü bu hastalar nadiren remisyona girerler. TMNG’li hastalarda, ATİ'ler genellikle cerrahi veya RAI ile planlanan kesin tedaviden önce ötiroidizmi sağlamak için kullanılır ve nadiren diğer iki terapi kontrendike olduğunda veya hastanın yaşam beklentisi kısa olduğunda uzun süreli tedavi olarak kullanılır.
GH için tedavi seçimi coğrafi bölgelere göre değişir. RAI tedavisi, Kuzey Amerika'da ilk tedavi olarak sıklıkla kullanılmaktadır (190). ABD dışında, birincil tedavi olarak ATİ'ler tercih edilirken, kesin tedavi yalnızca kalıcı veya tekrarlayan hipertiroidizmi olan hastalar için tercih edilmiştir. Ek olarak, hastalar tirotoksikoz semptomlarını hafifletmek için β bloker alabilirler.
Anti-Tiroid İlaçlar (ATİ)
Antitiroid tiyonamid ilaçları; propiltiourasil (PTU), tiamazol ve karbimazoldür. Hepsi aktif olarak tiroide taşınır ve burada tiroid peroksidazını ve iyodotirozinlerin T4 ve T3'ü sentezlemek üzere bağlanmasını inhibe ederek; iyodür oksidasyonunu ve organifikasyonunu inhibe ederler. Karbimazol bazı Avrupa ve Asya ülkelerinde mevcuttur ve tiamazole benzer özelliklerle aktif forma, tiamazole dönüşür. Yüksek dozlarda PTU, T4’ün dış halka deiodinazını inhibe ederek periferik dokularda T4'ün T3’e dönüşümünü azaltır (193). Bu ilaçlar ayrıca antiinflamatuvar ve immünsüpresif etkilere sahip olabilirler.
ATA/AACE kılavuzları tiamazol'ü GH’de tercih edilen ilaç olarak önermektedir. İstisnai olarak, hamileliğin birinci trimester tedavisinde ve tiamazole karşı advers reaksiyonları olan hastalarda önerilmez. Tiamazol’ün PTU’ya göre daha iyi etkinliği olduğunu gösteren çeşitli avantajları vardır. Bunlar; daha uzun yarı ömür, etki süresi ve daha az ciddi yan etkilerinin olmasıdır. PTU alan hastalarda karaciğer hasar raporlarının bildirilmesi nedeni ile ATA ve ABD Gıda ve İlaç Dairesi PTU'nun GH’nin tedavisindeki rolünü yeniden değerlendirdi ve birinci basamak tedavi olarak PTU’yu önermedi. ATİ ve potasyum iyodür ile kombine erken tedavi önerilmiş olsada, bu yaklaşım genellikle önerilmez.
GH’nin tedavisinde iki yaklaşım vardır; titrasyon ve bloke et/yerine koy yaklaşımıdır. Titrasyon ile ATİ dozu, ötiroid durumu sürdürmek için gereken en düşük doza zaman içinde titre edilir. Bloke et ve yerine koy rejiminde, LT4 ile eş zamanlı replasman yapılarak daha yüksek dozda ATİ kullanılması sağlanır. İki rejim de eşit derecede etkilidir, ancak bloke et ve yerine koy rejimi, titrasyon yöntemine göre daha yüksek yan etki insidansı ile ilişkili olduğu görünmektedir. Bu nedenle, bazı yazarlar her iki yaklaşımı eşit derecede güvenli bulsa bile (195), titrasyon rejimi birinci basamak yaklaşım olmalıdır.
Tiamazolün başlangıç dozu, hipertiroidizmin ciddiyetine ve tiroid bezinin boyutuna bağlıdır; hafif hipertiroidizm ve küçük bezlerin günde 10-15 mg tiamazole ihtiyacı vardır. Şiddetli hipertiroidizm ve büyük tiroidlerin günde 20-40 mg tiamazole ihtiyacı vardır. Karbimazolün eşdeğer dozu, tiamazolün dozunun %140'ıdır. PTU’nun başlangıç dozu genellikle günde üç kez uygulanan 50-150 mg'dır. Tiroid fonksiyonu, tedaviye başladıktan 4-6 hafta sonra ve ardından hasta ötiroid olduğunda 2-3 ayda bir kontrol edilmelidir. TSH birkaç ay baskılanmış kalabilir, bu nedenle serum sT4 ve sT3 tedavinin etkinliğini değerlendirmek için izlenmelidir. Ötiroid hale geldikten sonra, günde 5-10 mg veya günde iki veya üç kez 50 mg PTU idame dozuna 12-18 ay boyunca devam edilmelidir ve bazıları daha uzun bir tedavi süresi önermektedir. ATİ tedavisinin bir dezavantajı, ilaç kesildikten sonra hipertiroidizmin yüksek oranda nüks etmesidir. İlk yılda, özellikle ilacı bıraktıktan sonraki ilk 6 ayda nüks daha sıktır, ancak 4-5 yıldan sonra nadirdir (208). Nüksetme riski, hastalar arasında büyük farklılıklar gösterir. Ancak 26 randomize klinik çalışmanın Cochrane incelemesine göre %50-55 olduğu bilinmektedir. Nüks etme riski daha yüksek olan hastalar şiddetli hipertiroidizmi, büyük guatrları, yüksek T3/T4 oranları (192, 210), sürekli olarak baskılanmış TSH’leri (211) ve yüksek başlangıç TRAb konsantrasyonları olan hastalardır (212). Tedavinin sonunda TRAb konsantrasyonlarının değerlendirilmesi, tedavinin kesilmesinden sonra hipertiroidizmin tekrarlayacağı hastaları belirlemek için yararlı olabilir. Literatüre baktığımızda prospektif bir çalışma, hipertiroidizm nüksetmesinden sonra ikinci bir tiyonamid ilaç kürünün uzun süreli remisyonla sonuçlanabileceğini öne sürmüştür (213, 214). Bununla birlikte, bu verileri doğrulamak ve ATİ tedavisinin ikinci kürünün etkinliğini ve yan etkilerini; RAI ablasyonu veya cerrahisi ile karşılaştırmak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç duyulduğunun önemi bildirmiştir.
ATİ'lerin minör yan etkileri hastaların yaklaşık %5'inde görülür. Bu yan etkiler arasında kaşıntı, artralji ve gastrointestinal rahatsızlık yer alır. Minör cilt reaksiyonları olan hastalarda bir antihistaminik eklenebilir veya bir ATİ diğerinin yerine kullanılabilir. ATİ'lerin önemli yan etkileri nadirdir. Mutlak granülosit sayısının 500 hücre/mm³'den az olduğu agranülositoz en sık görülen majör yan etkidir ve yaşamı tehdit edici olabilir. Hastalar genellikle ateş, boğaz ağrısı veya her ikisi ve bazen titreme, ishal ve miyalji gibi daha az yaygın semptomlarla başvururlar. Agranülositozun yıllık insidansının %0,1–0,3 olduğu tahmin edilmektedir ve genellikle tedavinin başlamasından sonraki 90 gün içinde ortaya çıkar. ATİ alan hastalarda bu semptomlar görüldüğünde, farklı bir lökosit sayımı yapılmalı ve granülosit sayısı 1000 hücre/mm³'ün altındaysa ATİ hemen kesilmelidir. Agranülositoz ve ilişkili enfeksiyonların tedavisi de gerekli olabilir, örneğin geniş spektrumlu antibiyotiklerin ve iyileşme süresini azalttığı gösterilen granülosit koloni uyarıcı faktörün (GCSF) uygulanması gibi tedaviler uygulanabilir (217). Başka bir ATİ'nin denenmesi, tiamazol ve PTU arasında kanıtlanmış çapraz reaksiyon nedeniyle kontrendikedir. ATA/AACE kılavuzları, tüm hastaların tedaviye başlamadan önce temel bir tam kan sayımı yapmasını önermektedir, ancak tedavi sırasında rutin izleme yapılmamasını önermektedir. Bu uygulama, tedavinin ilk 2 ayı boyunca her 2 haftada bir beyaz kan hücrelerinin periyodik olarak izlenmesinin önerildiği Japonya ve ABD dışında kabul edilmektedir. Hastalara agranülositoz semptomlarını tanımalarının eğitimi verilmelidir. Ateş veya boğaz ağrısı ortaya çıkar çıkmaz ilacı kesmeleri ve mümkün olan en kısa sürede doktora başvurmaları bilgisi verilmelidir. Bir anket çalışması, ATİ alan hastalarda bu ciddi yan etki hakkında bilgi eksikliği olduğunu göstermiştir. ATİ'lerin diğer çok nadir hematolojik yan etkileri arasında aplastik anemi, trombositopeni ve hipoprotrombinemi yer alır.
Diğer bir önemli yan etki, hastaların %0,1-0,2'sinde meydana gelen hepatotoksisitedir. Genellikle tedaviden sonraki 3 ay içinde gelişir ve insidans tedavinin ilk 30 gününde pik yapar. Tiamazol veya PTU alan hastalarda hepatotoksisitenin en yaygın sunumu hepatittir. Hepatotoksisite nadiren akut karaciğer yetmezliği olarak ortaya çıkabilir. PTU, tiamazole göre akut karaciğer yetmezliği ile daha sık ilişkilidir ve karaciğer nakli gerektirebilir. ATA/AACE kılavuzları başlangıçta bir serum karaciğer fonksiyon testlerinin elde edilmesini tavsiye eder, ancak hasta kaşıntılı döküntü, sarılık, açık renkli dışkı veya koyu renkli idrar gibi karaciğer fonksiyon bozukluğu semptomlarından şikayet etmedikçe düzenli olarak izlenmesini önermez (195). Tiamazol alan hastalarda kolestaz oluşabilir; bu yan etki, karaciğer problemlerinin esas olarak hepatoselüler nekroz ile ilişkili olduğu PTU alan hastalarda nadirdir.
Vaskülit, ATİ'lerle tedavi sırasında bildirilen çok nadir bir komplikasyondur. Vaskülit sıklıkla antinötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) ile ilişkilidir ve PTU alan hastalarda tiamazol alanlara göre daha sık görülür (221). Hastalar ateş, artralji ve cilt tutulumu veya daha ciddi yan etki olarak organ yetmezliği (esas olarak böbrek ve akciğer) ile başvurabilirler.
Radyoaktif İyot (RAI) Tedavisi
RAI tedavisi güvenli ve uygun maliyetlidir ayrıca GH, TA ve TMNG için birinci basamak tedavi olabilir. Mutlak kontrendikasyonlar arasında hamilelik, emzirme, hamileliğin planlanması ve radyasyon güvenliği önerilerine uyulmaması yer alır. Biyopsi örnekleri tiroid kanseri için şüpheli veya tanısal olan tiroid nodüllü hastalarda RAI kontrendikedir ve cerrahi önerilir (195). RAI tedavisinin, GO’nun yeniden gelişmesinden veya kötüleşmesinden sorumlu olduğu gösterilmiştir. Bir meta-analiz incelemesinde, ATİ alanlara kıyasla RAI tedavisi alan hastalarda GO’nun kötüleşme riskinin arttığını bildirmiştir [göreceli risk (RR) 4,23; 2,04–8,77] ve bir diğer tedavi yöntemi olan cerrahi ile karşılaştırıldığında hafif artmış risk (RR 1,59; 0,89– 2,81) görülmüştür. Bu nedenle, RAI tedavisi aktif orta ila şiddetli veya görmeyi tehdit eden GO’su olan hastalarda kontrendikedir. Hafif aktif GO’su olan hastalarda, RAI tedavisini profilaktik steroid tedavisi (günlük 0,3-0,5 mg/kg prednizon) takip etmelidir. RAI tedavisinden 1-3 gün sonra başlanır ve 3 ay boyunca azaltılarak devam edilir. İnaktif GO’su olan ancak hiçbir risk faktörü olmayan hastalara kortikosteroidler olmadan RAI tedavisi verilebilir (226, 195). RAI tedavisinden sonra GO’nun gelişmesi ve kötüleşmesi için risk faktörleri arasında sigara içme, tedavi öncesi yüksek T3 konsantrasyonu (≥5 nmol/L), yüksek TRAb titresi ve RAI tedavisinden sonra tedavi edilmemiş hipotiroidizm yer alır. Risk faktörleri olan ancak aktif olmayan veya önceden GO’su olmayan hastalarda kortikosteroid profilaksisine duyulan ihtiyaç tartışmalı konudur.
Bazı hastalar; özellikle yaşlı hastalar ve komorbiditeleri (özellikle kardiyovasküler komplikasyonlar) veya şiddetli tirotoksikozu olan hastalarda ATİ'lerle ön tedavi gerekebilir. Ön tedavi ihtiyacı ve ATİ'lerin RAI tedavisi üzerindeki etkisi tartışmalıdır. Bazıları, tiamazol ön tedavisinin RAI tedavisinin etkinliği üzerinde bir etkisinin olmadığını, ancak RAI tedavisinden önce başlangıçtaki tiroid hormon konsantrasyonlarını düşürdüğü için koruyucu olduğunu iddia etmektedir. Diğer görüşler ise tirotoksikoz alevlenmesine karşı koruyucu olmadığını ileri sürmektedir.
RAI tedavisinden 1-2 ay sonra tiroid fonksiyonu izlenmelidir. Bazıları, özellikle GO’yu geliştirme veya kötüleştirme riski taşıyan hastalarda hipotiroidizmi tespit etmek için RAI tedavisinden en fazla 6 hafta sonra sT4 ölçümü yapılmasını önermektedir. RAI tedavisinden 1-2 ay sonra hasta hala tirotoksik ise hasta ötiroid veya hipotiroid olana kadar tiroid fonksiyonu her 4-6 haftada bir izlenmelidir. Hipotiroidizm ortaya çıkar çıkmaz LT4 replasmanı başlatılmalıdır. Daha sonraki izlem önemlidir, çünkü RAI verilen bazı hastalarda geçici hipotiroidizm olabilir ve ardından hipertiroidizm nüksedebilir . Bu hastalar genellikle daha gençtir, guatrları daha büyüktür ve PTU ile önceden tedavi görmüşlerdir. 6 ay sonra relaps veya persistan hipertiroidizmi olan hastalara tekrar RAI verilebilir. Oftalmopati dışında, RAI’nin yan etkileri nadirdir ve iyi kanıtlanmamıştır. Bir yan etkisi de akut tiroidittir. Hastaların %1'inde görülür, birkaç hafta sürer ve hipertiroidizmin alevlenmemesi için non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve β blokerler ile kolayca tedavi edilir. Şiddetli semptomları olan bazı hastaların glukokortikoidlere ihtiyacı olabilir. RAI tedavisinin diğer yan etkileri öne sürülmüştür, ancak net bir fikir birliğine varılamamıştır. Artan kardiyovasküler hastalık ve serebrovasküler olay riskleri dikkate alınır, ancak olayların hipertiroidizmin kendisinden mi yoksa RAI tedavisinden mi kaynaklandığı belirsizdir. Hipertiroidi olan hastalarda kanser insidansı, ötiroid olanlara göre biraz daha yüksektir, ancak tiroid tedavisinin türü ile ilişkili değildir. Son olarak genellikle tiroid kanseri tedavisinde kullanılan daha yüksek dozlarda RAI ile gonadal fonksiyon bozukluğu gösterilmiştir, ancak hipertiroidizm için kullanılan daha düşük dozlarda gösterilmemiştir. Hamilelikten önce hipertiroidizm için RAI verilen hastaların bebeklerinin sağlığı üzerinde herhangi bir olumsuz etki bildirilmemiştir.
Cerrahi
Tiroidektomi, GH’nin en başarılı tedavisidir. Total tiroidektomi önerilir, çünkü başarılı sonuçların sıklığı subtotal tiroidektomiden önemli ölçüde daha yüksektir (olasılık oranı 40,37, %95 GA 15,03–108,44) (240), komplikasyon oranlarında hiçbir fark yoktur. Tiroidektomi; özellikle büyük guatrlar veya düşük RAI alımı (veya her ikisi), şüpheli veya belgelenmiş tiroid kanseri, RAI tedavisinin kontrendike olduğu orta ila şiddetli oftalmopati ve son olarak, ameliyat için ek bir hasta tercihi varsa önerilir. Tersine, iyi cerrahi aday olmayan hastalarda tiroidektomiden kaçınılmalıdır. Hamileliğin sadece göreceli bir kontrendikasyon olduğu düşünülmektedir.
Ameliyattan önce hastalar ötiroid olmalıdır. ATİ ile ön tedavi, cerrahinin neden olduğu tiroid fırtınası riskini azaltır ve β blokerler hipertiroid semptomlarını kontrol eder. GH’si olan hastalarda potasyum iyodür gibi inorganik iyodür ile ön tedavi de düşünülebilir. İnorganik iyodür, tiroid hormon salınımını ve tiroid vaskülaritesini azaltır , bu da intraoperatif kan kaybını azaltır. Ameliyattan sonra LT4 replasmanı başlanmalı ve ameliyattan 6-8 hafta sonra TSH konsantrasyonu izlenmelidir. Oral kalsiyum ve kalsitriol takviyesi ameliyat öncesi ve ameliyat sonrası serum kalsiyum konsantrasyonlarına göre kullanılabilir.
Cerrahi komplikasyonlar nadirdir ve hastaların %1-3'ünde görülür. En sık görülen komplikasyon, kalıcı hipoparatiroidizme bağlı hipokalsemidir ve bunu kalıcı tekrarlayan laringeal sinir hasarı izler. Tiroidektomi uzman bir tiroid cerrahı tarafından yapıldığında bu komplikasyonların riski daha düşüktür